Studio sulla sicurezza, sulla tollerabilità e sulla farmacocinetica a dose crescente multipla di AL001 in pazienti con malattia di Alzheimer e soggetti adulti sani ("MAD")

Criteri di inclusione (pazienti di Alzheimer):

• Malattia di Alzheimer da lieve a moderata (ragionevolmente buona salute fisica secondo la revisione dell'anamnesi medica e chirurgica da parte dello sperimentatore, esame fisico incl. esame neurologico, ECG a 12 derivazioni, segni vitali e test clinici di laboratorio)
• In grado di comprendere e fornire il consenso informato scritto e in grado di comprendere e seguire le istruzioni durante lo studio come determinato dallo sperimentatore
• Soggetto e caregiver (se accompagnatore del soggetto in loco) disposti a seguire le procedure dello studio, disposti e in grado di aderire alle restrizioni dello studio e di essere confinati presso il centro di ricerca clinica per 16 giorni
• Fluente in inglese parlato, letto e scritto (per i test cognitivi)
• Disponibilità di anamnesi per fornire informazioni sul livello cognitivo e funzionale del partecipante e di una fonte qualificata come il caregiver disposto e in grado di fornire informazioni sul livello cognitivo e funzionale del partecipante
• I maschi (non vasectomizzati e vasectomizzati) devono accettare di utilizzare la contraccezione di barriera durante lo studio fino a dopo il giorno 42 dello studio
• Le femmine devono soddisfare i criteri se fertili per la contraccezione o non essere fertili
• Diagnosi clinica di demenza (disturbo neurocognitivo) da parte di un medico qualificato sulla base dei criteri del DSM-V
• Considerato stadio AD 2, 3 o 4 in base alla classificazione FDA
• Punteggio del Mini-Mental State Examination (MMSE) compreso tra 16 e 26 inclusi allo Screening
• Risultato negativo al test COVID-19 allo Screening e al ricovero (eseguito il Giorno -1)

Criteri di esclusione (pazienti di Alzheimer):

• Anomalie clinicamente significative (come determinate dallo sperimentatore in base all'anamnesi, all'esame fisico, alle misurazioni dei segni vitali, ai risultati dell'ECG o ai risultati del laboratorio clinico) che possono influire sulla sicurezza del soggetto o sulla partecipazione di successo allo studio
• Presenza o anamnesi di qualsiasi disturbo che possa impedire il completamento con successo dello studio
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute, croniche o storiche o anomalie di laboratorio o circostanze sociali che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello Sperimentatore, renderebbero il soggetto inappropriato per l'ingresso in questo studio
• Evidenza di malattie o disturbi ematologici, renali, endocrini, polmonari, cardiovascolari, dermatologici, muscolari o allergici clinicamente significativi (comprese le allergie ai farmaci, ma escluse le allergie stagionali non trattate, asintomatiche al momento della somministrazione) che possono influire sulla sicurezza o sul successo della partecipazione al trattamento il soggetto
• Qualsiasi storia o presenza di malattia gastrointestinale inclusa gastrite cronica, gastrite emorragica, ulcera peptica, duodenite, diarrea o malattia infiammatoria intestinale
• Qualsiasi presenza o anamnesi di malattie epatiche acute o croniche
• Qualsiasi condizione post-chirurgica o medica che possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del trattamento in studio
• Qualsiasi storia di frequenti mal di testa o emicrania
• Malattia renale (eGFR <60 ml/minuto/1,73 mq)
• Aritmie tachy/brady non controllate, fibrillazione atriale o insufficienza cardiaca coronarica
• Malattie psichiatriche o neurologiche (diverse dal morbo di Alzheimer), ad esempio schizofrenia o altre sindromi psicotiche, morbo di Parkinson e disturbi del movimento correlati, miastenia grave e disturbo convulsivo/storia di disturbo convulsivo e/o grave trauma cranico (diverso da un singolo disturbo febbrile infantile crisi)
• Presenza di depressione, ad eccezione della depressione lieve senza episodi acuti e condizioni stabili, come determinato dall'investigatore
• Storia di disfunzione tiroidea non trattata che può essere associata in modo indipendente a deterioramento cognitivo

• Esclusioni relative al sistema nervoso centrale:

  1. qualsiasi condizione medica che (secondo il giudizio dello sperimentatore) possa influire sulla sicurezza del soggetto e sull'integrità scientifica dello studio, ad esempio ipotiroidismo non trattato (TSH >10 mIU/L) o carenza di vitamina B12 (<300 pg/mL) che possono contribuire al deterioramento cognitivo, delirio, demenza non AD e altre encefalopatie
  2. Punteggio della scala di Hachinski >4 o evidenza di ictus negli ultimi 5 anni

• Esclusioni relative al sistema:

  1. Cancro attivo (ad eccezione dei tumori a cellule squamose e della pelle basale) che richiedono chemioterapia o radioterapia
  2. Risultati positivi dei test per HIV, HBV e HCV (a meno che la PCR quantitativa sia negativa per HCV) allo Screening
  3. Ipertensione non controllata con pressione sanguigna sostenuta >160/100 mmHg allo screening, al check-in (giorno -1) e prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio
  4. Febbre (temperatura corporea > 101,4°F [38,5°C]), delle vie respiratorie superiori acute o qualsiasi altra infezione allo Screening, al check-in (Giorno -1) e prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio
• Qualsiasi storia di ipersensibilità al farmaco, asma (ad eccezione dell'asma infantile), orticaria o altra grave diatesi allergica
• Storia di reazioni avverse o di ipersensibilità al litio, all'aspirina, al salicilato, alla L-prolina o a qualsiasi eccipiente dell'articolo in esame
• Donna che sta allattando, incinta secondo il test di gravidanza allo Screening o prima della prima somministrazione del farmaco in studio, o che sta pianificando una gravidanza durante lo studio
• Criteri di esclusione correlati alla risonanza magnetica (MRI) (come massa intracranica, prove o altri risultati anatomici che potrebbero influire sulla sicurezza o sulle cause di deterioramento cognitivo valutati da un neurologo qualificato)
• Storia di abuso di droghe (barbiturici, anfetamine, benzodiazepine, cocaina, oppiacei e cannabis) negli ultimi 12 mesi o screening positivo per droga nelle urine allo screening o al giorno -1
• Abuso di alcol ammesso o storia di consumo di alcol che può interferire con la capacità del soggetto di rispettare i requisiti del protocollo o test alcolico positivo allo screening o al giorno -1.
• Consumo attuale di alcol più che moderato (ai soggetti verrà consigliato di consumare non più di 2 unità di alcol/giorno e di astenersi completamente dalle 72 ore precedenti qualsiasi visita.
• Trattamento con aloperidolo, antipsicotici, inibitori delle monoaminossidasi o agenti bloccanti neuromuscolari. Per il washout sarà necessario un adeguato periodo libero dal farmaco, in particolare per farmaci con emivita particolarmente lunga.
• Iponatremia, definita come valore di laboratorio del sodio sierico al di fuori dell'intervallo di riferimento standard
• Sospettato o a rischio di sindrome di Brugada
• Uso prescritto o da banco di un prodotto contenente salicilato diverso dall'aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (ad esempio, aspirina, subsalicilato di bismuto, salicilazosulfapiridina [sulfasalazina]) da 1 settimana prima della prima dose a 1 settimana dopo l'ultima somministrazione; qualsiasi altro farmaco anticoagulante prescritto
• Consumo di semi di papavero o chinino (acqua tonica) 48 ore prima del Giorno 1
• Sindrome da aspirina/poliposi nasale/asma
• Partecipazione a una sperimentazione clinica e ricezione di un farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (se note), a seconda di quale sia maggiore, prima della prima dose dell'attuale farmaco in studio.

Criteri di inclusione (soggetti sani):

• Soggetti adulti maschi e/o femmine non anziani (≥18 e <65 anni) e anziani (≥65 e ≤80 anni) di qualsiasi sesso, razza o etnia, generalmente in buona salute fisica
• Disponibilità a utilizzare metodi contraccettivi appropriati

Criteri di esclusione (soggetti sani)

• Anomalie clinicamente significative rilevate dall'anamnesi, dall'esame fisico, dalle misurazioni dei segni vitali, dai risultati dell'ECG o dai risultati clinici di laboratorio o da qualsiasi condizione/trattamento pregresso o presente che possa impedire il completamento positivo o sicuro dello studio, inclusi abuso di sostanze, malattie renali (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] <60 ml/minuto/1,73 m2) o iponatriemia
• Uso di qualsiasi farmaco su base cronica ad eccezione di un contraccettivo orale, con eliminazione appropriata di prescrizioni, farmaci da banco, vitamine e integratori a base di erbe
• Donne incinte o che stanno pianificando una gravidanza o che allattano