Sicherheit, Verträglichkeit, PK-Studie mit mehreren aufsteigenden Dosen von AL001 bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit und gesunden erwachsenen Probanden ("MAD")

Einschlusskriterien (Alzheimer-Patienten):

• Leichte bis mittelschwere Alzheimer-Krankheit (ziemlich guter körperlicher Gesundheitszustand laut Prüfarztprüfung der medizinischen und chirurgischen Vorgeschichte, körperliche Untersuchung inkl. neurologische Untersuchung, 12-Kanal-EKG, Vitalfunktionen und klinische Labortests)
• In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und abzugeben und Anweisungen während der Studie zu verstehen und zu befolgen, wie vom Ermittler festgelegt
• Proband und Betreuer (falls Begleitperson vor Ort), die bereit sind, die Studienverfahren zu befolgen, bereit und in der Lage sind, die Studienbeschränkungen einzuhalten und 16 Tage lang im klinischen Forschungszentrum eingesperrt zu sein
• Fließend Englisch sprechen, lesen und schreiben (für kognitive Tests)
• Verfügbarkeit der Krankengeschichte, um Informationen über das kognitive und funktionelle Niveau des Teilnehmers bereitzustellen, und einer qualifizierten Quelle wie der Pflegekraft, die bereit und in der Lage ist, Informationen über das kognitive und funktionelle Niveau des Teilnehmers bereitzustellen
• Männer (nicht vasektomiert und vasektomiert) müssen zustimmen, während der Studie bis nach Studientag 42 eine Barriere-Kontrazeption anzuwenden
• Frauen müssen die Kriterien erfüllen, ob sie zur Empfängnisverhütung gebärfähig oder nicht gebärfähig sind
• Klinische Diagnose von Demenz (neurokognitive Störung) durch einen qualifizierten Kliniker basierend auf den DSM-V-Kriterien
• Gilt gemäß der FDA-Klassifizierung als AD-Stadium 2, 3 oder 4
• Mini-Mental State Examination (MMSE)-Punktzahl zwischen 16 und 26, einschließlich, beim Screening
• Negatives Ergebnis des COVID-19-Tests beim Screening und bei der Aufnahme (durchgeführt am Tag -1)

Ausschlusskriterien (Alzheimer-Patienten):

• Klinisch signifikante Anomalien (wie vom Prüfarzt basierend auf Anamnese, körperlicher Untersuchung, Vitalzeichenmessungen, EKG-Befunden oder klinischen Laborbefunden festgestellt), die die Sicherheit des Probanden oder die erfolgreiche Teilnahme an der Studie beeinträchtigen können
• Vorhandensein oder Vorgeschichte einer Störung, die den erfolgreichen Abschluss der Studie verhindern kann
• Andere schwere akute, chronische oder historische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien oder soziale Umstände, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes bewirken würden das Fach ungeeignet für den Eintritt in diese Studie
• Nachweis einer klinisch signifikanten hämatologischen, renalen, endokrinen, pulmonalen, kardiovaskulären, dermatologischen, muskulären oder allergischen Erkrankung oder Störung (einschließlich Arzneimittelallergien, aber ausgenommen unbehandelte, asymptomatische, saisonale Allergien zum Zeitpunkt der Dosierung), die die Sicherheit oder den erfolgreichen Teilnehmer von beeinträchtigen können das Thema
• Jegliche Vorgeschichte oder Anwesenheit von Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich chronischer Gastritis, hämorrhagischer Gastritis, Magengeschwüren, Duodenitis, Durchfall oder entzündlichen Darmerkrankungen
• Jegliches Vorhandensein oder Vorgeschichte von akuten oder chronischen Lebererkrankungen
• Jeder postoperative oder medizinische Zustand, der die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung des Studienmedikaments beeinträchtigen kann
• Jede Geschichte von häufigen Kopfschmerzen oder Migräne
• Nierenerkrankung (eGFR <60 ml/Minute/1,73 m2)
• Unkontrollierte Tachy-/Brady-Arrhythmien, Vorhofflimmern oder koronare Herzinsuffizienz
• Psychiatrische oder neurologische Erkrankungen (außer der Alzheimer-Krankheit), z. B. Schizophrenie oder andere psychotische Syndrome, Parkinson-Krankheit und verwandte Bewegungsstörungen, Myasthenia gravis und Anfallsleiden/Anfallsleiden in der Anamnese und/oder schweres Kopftrauma (außer einem einzigen fieberhaften Kind in der Kindheit). Krampfanfall)
• Vorhandensein einer Depression, mit Ausnahme einer leichten Depression ohne akute Episoden und eines stabilen Zustands, wie vom Prüfarzt festgestellt
• Geschichte einer unbehandelten Schilddrüsenfunktionsstörung, die unabhängig mit kognitiver Beeinträchtigung verbunden sein kann

• Ausschlüsse im Zusammenhang mit dem zentralen Nervensystem:

  1. jeder medizinische Zustand, der (nach Einschätzung des Prüfarztes) die Sicherheit der Probanden und die wissenschaftliche Integrität der Studie beeinträchtigen würde, z. Delirium, Nicht-AD-Demenz und andere Enzephalopathien
  2. Hachinski-Skala-Score >4 oder Anzeichen eines Schlaganfalls innerhalb der letzten 5 Jahre

• Systembedingte Ausschlüsse:

  1. Aktiver Krebs (außer Plattenepithelkarzinomen und basalem Hautkrebs), der eine Chemo- oder Strahlentherapie erfordert
  2. Positive Testergebnisse für HIV, HBV und HCV (sofern die quantitative PCR für HCV negativ ist) beim Screening
  3. Unkontrollierte Hypertonie mit einem anhaltenden Blutdruck > 160/100 mmHg beim Screening, Check-in (Tag -1) und vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
  4. Fieber (Körpertemperatur > 101,4 °F [38,5 °C]), akute Infektionen der oberen Atemwege oder andere Infektionen beim Screening, beim Check-in (Tag -1) und vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
• Jegliche Arzneimittelüberempfindlichkeit, Asthma (mit Ausnahme von Asthma im Kindesalter), Urtikaria oder andere schwere allergische Diathesen in der Vorgeschichte
• Vorgeschichte von Nebenwirkungen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auf Lithium, Aspirin, Salicylat, L-Prolin oder einen Hilfsstoff des Testartikels
• Frauen, die stillen, laut Schwangerschaftstest beim Screening oder vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments schwanger sind oder planen, während der Studie schwanger zu werden
• Magnetresonanztomographie (MRT)-bezogene Ausschlusskriterien (z. B. intrakranielle Masse, Beweise oder andere anatomische Befunde, die die Sicherheit oder Ursachen für kognitive Beeinträchtigungen beeinträchtigen könnten, wie von einem qualifizierten Neurologen beurteilt)
• Vorgeschichte von Drogenmissbrauch (Barbiturat, Amphetamin, Benzodiazepin, Kokain, Opiate und Cannabis) innerhalb der letzten 12 Monate oder ein positiver Urin-Drogenscreen beim Screening oder Tag -1
• Zugegebener Alkoholmissbrauch oder Alkoholkonsum in der Vorgeschichte, der die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen kann, die Protokollanforderungen einzuhalten, oder positiver Alkoholtest beim Screening oder Tag -1.
• Mehr als mäßiger aktueller Alkoholkonsum (Probanden wird geraten, nicht mehr als 2 Einheiten Alkohol/Tag zu konsumieren und 72 Stunden vor jedem Besuch vollständig darauf zu verzichten.
• Behandlung mit Haloperidol, Antipsychotika, Monoaminoxidase-Hemmern oder neuromuskulären Blockern. Zum Auswaschen ist eine angemessene medikamentenfreie Zeit erforderlich, insbesondere für Medikamente mit besonders langer Halbwertszeit.
• Hyponatriämie, definiert als Serum-Natrium-Laborwert außerhalb des Standard-Referenzbereichs
• Verdacht auf Brugada-Syndrom oder Risiko für ein Brugada-Syndrom
• Verschreibungspflichtige oder rezeptfreie Anwendung eines anderen Salicylat-haltigen Arzneimittels als niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (z. B. Aspirin, Wismutsubsalicylat, Salicylazosulfapyridin [Sulfasalazin]) von 1 Woche vor der ersten Dosis bis 1 Woche nach der letzten Dosis; alle anderen verschriebenen gerinnungshemmenden Medikamente
• Verzehr von Mohn oder Chinin (Tonic Water) 48 Stunden vor Tag 1
• Aspirin/Nasenpolyposis/Asthma-Syndrom
• Teilnahme an einer klinischen Studie und Erhalt eines Prüfmedikaments innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (falls bekannt), je nachdem, welcher Wert größer ist, vor der ersten Dosis des aktuellen Studienmedikaments.

Einschlusskriterien (gesunde Probanden):

• Nicht-ältere (≥ 18 und < 65 Jahre) und ältere (≥ 65 und ≤ 80 Jahre) männliche und/oder weibliche erwachsene Probanden jeden Geschlechts, jeder Rasse oder ethnischen Zugehörigkeit, die allgemein in guter körperlicher Gesundheit sind
• Bereitschaft zur angemessenen Anwendung von Verhütungsmethoden

Ausschlusskriterien (Gesunde Probanden)

• Klinisch signifikante Anomalien, die durch Anamnese, körperliche Untersuchung, Vitalfunktionsmessungen, EKG-Befunde oder klinische Laborbefunde oder jegliche historische oder gegenwärtige Erkrankung/Behandlung festgestellt wurden, die einen erfolgreichen oder sicheren Abschluss der Studie verhindern können, einschließlich Drogenmissbrauch, Nierenerkrankung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <60 ml/Minute/1,73 m2) oder Hyponatriämie
• Chronische Einnahme jeglicher Medikamente außer oralen Kontrazeptiva, mit angemessener Auswaschung von verschreibungspflichtigen, rezeptfreien, Vitaminen und pflanzlichen Präparaten
• Frauen, die schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen oder stillen