Multiple Ascending Dose Sikkerhed, Tolerabilitet, PK-undersøgelse af AL001 hos patienter med Alzheimers sygdom og raske voksne ("MAD")

Inklusionskriterier (Alzheimers patienter):

• Mild til moderat Alzheimers sygdom (rimeligt godt fysisk helbred pr. Investigators gennemgang af medicinsk & kirurgisk historie, fysisk undersøgelse inkl. neurologisk undersøgelse, 12-aflednings-EKG, vitale tegn og kliniske laboratorietests)
• I stand til at forstå og give skriftligt informeret samtykke og i stand til at forstå og følge instruktioner under undersøgelsen som bestemt af investigator
• Forsøgsperson og pårørende (hvis medfølgende forsøgsperson på stedet) er villige til at følge undersøgelsesprocedurer, villige og i stand til at overholde undersøgelsesrestriktioner og være indespærret i det kliniske forskningscenter i 16 dage
• Flydende i engelsk tale, læsning og skrivning (til kognitive tests)
• Tilgængelighed af sygehistorie til at give information om deltagerens kognitive og funktionelle niveau og om en kvalificeret kilde, såsom plejepersonalet, der er villig og i stand til at give information om deltagerens kognitive og funktionelle niveau
• Mænd (ikke-vasektomerede og vasektomiserede) skal acceptere at bruge barriereprævention under undersøgelsen indtil efter undersøgelsesdag 42
• Kvinder skal opfylde kriterierne, hvis de er fødedygtige til prævention eller ikke er fødedygtige
• Klinisk diagnose af demens (neurokognitiv lidelse) af en kvalificeret kliniker baseret på DSM-V kriterierne
• Betragtes som AD Stage 2, 3 eller 4 baseret på FDA-klassificeringen
• Mini-Mental State Examination (MMSE) score mellem 16 og 26, inklusive, ved screening
• Negativt resultat på COVID-19-test ved screening og indlæggelse (udført på dag -1)

Eksklusionskriterier (Alzheimers patienter):

• Klinisk signifikante abnormiteter (som bestemt af investigator baseret på sygehistorie, fysisk undersøgelse, målinger af vitale tegn, EKG-fund eller kliniske laboratoriefund), der kan påvirke forsøgspersonens sikkerhed eller vellykket deltagelse i undersøgelsen
• Tilstedeværelse eller historie af enhver lidelse, der kan forhindre en vellykket gennemførelse af undersøgelsen
• Andre alvorlige akutte, kroniske eller historiske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter eller sociale forhold, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville medføre emnet upassende til at deltage i denne undersøgelse
• Evidens for klinisk signifikant hæmatologisk, renal, endokrin, pulmonal, kardiovaskulær, dermatologisk, muskel- eller allergisk sygdom eller lidelse (inklusive lægemiddelallergier, men eksklusive ubehandlede, asymptomatiske, sæsonbestemte allergier på tidspunktet for dosering), som kan påvirke sikkerheden eller succesfulde deltagere af emnet
• Enhver historie eller tilstedeværelse af mave-tarmsygdom, herunder kronisk gastritis, hæmoragisk gastritis, mavesår, duodenitis, diarré eller inflammatorisk tarmsygdom
• Enhver tilstedeværelse eller historie af akutte eller kroniske leversygdomme
• Enhver post-kirurgisk eller medicinsk tilstand, der kan interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af undersøgelsesbehandlingen
• Enhver historie med hyppig hovedpine eller migræne
• Nyresygdom (eGFR <60 ml/minut/1,73 m2)
• Ukontrollerede tachy/bradyarytmier, atrieflimren eller koronar hjertesvigt
• Psykiatriske eller neurologiske sygdomme (bortset fra Alzheimers sygdom), f.eks. skizofreni eller andre psykotiske syndromer, Parkinsons sygdom og beslægtede bevægelsesforstyrrelser, myasthenia gravis og krampeanfald/anfaldsforstyrrelse og/eller alvorligt hovedtraume (bortset fra en enkelt barndoms febril) anfald)
• Tilstedeværelse af depression, bortset fra mild depression uden akutte episoder og stabil tilstand, som bestemt af investigator
• Anamnese med ubehandlet skjoldbruskkirteldysfunktion, der kan være uafhængigt forbundet med kognitiv svækkelse

• Centralnervesystem-relaterede udelukkelser:

  1. enhver medicinsk tilstand, der (ifølge efterforskerens vurdering) ville påvirke forsøgspersonens sikkerhed og videnskabelige integritet af undersøgelsen, f.eks. ubehandlet hypothyroidisme (TSH >10 mIU/L) eller vitamin B12-mangel (<300 pg/mL), som kan bidrage til kognitiv svækkelse, delirium, non-AD demens og andre encephalopatier
  2. Hachinski-skalaen score >4 eller tegn på slagtilfælde inden for de seneste 5 år

• Systemiske relaterede ekskluderinger:

  1. Aktiv cancer (undtagen pladecellekræft og basal hudkræft), der kræver kemo- eller strålebehandling
  2. Positive testresultater for HIV, HBV og HCV (medmindre kvantitativ PCR negativ for HCV) ved screening
  3. Ukontrolleret hypertension med et vedvarende blodtryk >160/100 mmHg ved screening, check-in (dag -1) og før den første administration af studiemedicin
  4. Feber (kropstemperatur >101,4°F [38,5°C]), akutte øvre luftveje eller andre infektioner ved screening, check-in (dag -1) og før den første administration af studielægemidlet
• Enhver historie med lægemiddeloverfølsomhed, astma (med undtagelse af astma hos børn), nældefeber eller anden alvorlig allergisk diatese
• Anamnese med uønskede eller overfølsomhedsreaktioner over for lithium, aspirin, salicylat, L-prolin eller et hvilket som helst hjælpestof til testartikler
• Kvinde, der ammer, gravid i henhold til graviditetstesten ved screening eller før den første indgivelse af lægemiddel, eller planlægger at blive gravid under undersøgelsen
• Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)-relaterede eksklusionskriterier (såsom intrakraniel masse, beviser eller andre anatomiske fund, der kan påvirke sikkerheden eller årsagerne til kognitiv svækkelse, vurderet af en kvalificeret neurolog)
• Anamnese med stofmisbrug (barbiturat, amfetamin, benzodiazepin, kokain, opiater og cannabis) inden for de sidste 12 måneder eller en positiv urinstofscreening ved screening eller dag -1
• Indrømmet alkoholmisbrug eller historie med alkoholbrug, der kan forstyrre forsøgspersonens evne til at overholde protokolkravene eller positiv alkoholtest ved screening eller dag -1.
• Mere end moderat aktuelt alkoholforbrug (forsøgspersoner vil blive rådet til ikke at indtage mere end 2 enheder alkohol/d og helt afholde sig fra 72 timer før ethvert besøg.
• Behandling med haloperidol, antipsykotika, monoaminoxidasehæmmere eller neuromuskulære blokerende midler. En passende medicinfri periode vil være påkrævet for udvaskning, især for lægemidler med særlig lang halveringstid.
• Hyponatriæmi, defineret som serumnatriumlaboratorieværdi uden for standardreferenceområdet
• Mistænkt for at have eller i risiko for Brugada syndrom
• Foreskrevet eller OTC-brug af et andet salicylatholdigt produkt end lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (f.eks. aspirin, bismuth-subsalicylat, salicylazosulfapyridin [sulfasalazin]) fra 1 uge før første dosis til 1 uge efter sidste dosering; enhver anden ordineret antikoagulant medicin
• Indtagelse af valmuefrø eller kinin (tonicvand) 48 timer før dag 1
• Aspirin/næsepolypose/astmasyndrom
• Deltagelse i et klinisk forsøg og modtagelse af en forsøgsmedicin inden for 30 dage eller 5 halveringstider (hvis kendt), alt efter hvad der er størst, før den første dosis af det aktuelle undersøgelseslægemiddel.

Inklusionskriterier (sunde personer):

• Ikke-ældre (≥18 og <65 år) og ældre (≥65 og ≤80 år) mandlige og/eller kvindelige voksne forsøgspersoner af ethvert køn, race eller etnicitet, fast besluttet på at have et generelt godt fysisk helbred
• Vilje til at bruge præventionsmetoder efter behov

Eksklusionskriterier (sunde forsøgspersoner)

• Klinisk signifikante abnormiteter påvist ved sygehistorie, fysisk undersøgelse, målinger af vitale tegn, EKG-fund eller kliniske laboratoriefund eller enhver historisk eller nuværende tilstand/behandling, der kan forhindre vellykket eller sikker afslutning af undersøgelsen, herunder stofmisbrug, nyresygdom (estimeret glomerulær filtrationshastighed [eGFR] <60 ml/minut/1,73 m2) eller hyponatriæmi
• Brug af enhver medicin på kronisk basis undtagen et oralt præventionsmiddel, med passende udvaskning af recept, OTC, vitaminer og urtetilskud
• Kvinde gravid eller planlægger at blive gravid eller ammer