Vícenásobná stoupající dávka, bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetická studie AL001 u pacientů s Alzheimerovou chorobou a zdravých dospělých jedinců ("MAD")

Kritéria pro zařazení (pacienti s Alzheimerovou chorobou):

• Mírná až středně závažná Alzheimerova choroba (přiměřeně dobré fyzické zdraví podle zkoušejícího přehledu lékařské a chirurgické anamnézy, fyzikální vyšetření vč. neurologické vyšetření, 12svodové EKG, vitální funkce a klinické laboratorní testy)
• Schopný porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas a schopen porozumět a dodržovat pokyny během studie, jak určí zkoušející
• Subjekt a pečovatel (pokud doprovází subjekt na místě) ochotni dodržovat studijní postupy, ochotni a schopni dodržovat omezení studie a být uzavřeni v centru klinického výzkumu po dobu 16 dnů
• Plynulá angličtina mluvením, čtením a psaním (pro kognitivní testování)
• Dostupnost anamnézy poskytující informace o kognitivní a funkční úrovni účastníka a kvalifikovaného zdroje, jako je pečovatel ochotný a schopný poskytnout informace o kognitivní a funkční úrovni účastníka
• Muži (bez vazektomie a vasektomie) musí souhlasit s používáním bariérové ​​antikoncepce během studie až do 42. dne studie
• Ženy musí splňovat kritéria pro antikoncepci, nebo jsou-li neplodící
• Klinická diagnóza demence (neurokognitivní poruchy) kvalifikovaným lékařem na základě kritérií DSM-V
• Považováno za AD stadium 2, 3 nebo 4 na základě klasifikace FDA
• Skóre Mini-Mental State Examination (MMSE) mezi 16 a 26 včetně, při screeningu
• Negativní výsledek testu na COVID-19 při screeningu a přijetí (prováděno v den -1)

Kritéria vyloučení (pacienti s Alzheimerovou chorobou):

• Klinicky významné abnormality (jak určil zkoušející na základě lékařské anamnézy, fyzikálního vyšetření, měření vitálních funkcí, nálezů EKG nebo klinických laboratorních nálezů), které mohou ovlivnit bezpečnost subjektu nebo úspěšnou účast ve studii
• Přítomnost nebo historie jakékoli poruchy, která může bránit úspěšnému dokončení studie
• Jiný závažný akutní, chronický nebo historický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality nebo sociální okolnosti, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by mohly způsobit předmět nevhodný pro vstup do této studie
• Důkaz klinicky významného hematologického, renálního, endokrinního, plicního, kardiovaskulárního, dermatologického, svalového nebo alergického onemocnění nebo poruchy (včetně lékových alergií, ale s výjimkou neléčených, asymptomatických, sezónních alergií v době podávání), které mohou ovlivnit bezpečnost nebo úspěšného účastníka předmět
• Jakákoli anamnéza nebo přítomnost gastrointestinálního onemocnění včetně chronické gastritidy, hemoragické gastritidy, peptických vředů, duodenitidy, průjmu nebo zánětlivého onemocnění střev
• Jakákoli přítomnost nebo anamnéza akutních nebo chronických onemocnění jater
• Jakýkoli pooperační nebo zdravotní stav, který může narušovat vstřebávání, distribuci, metabolismus nebo vylučování studijní léčby
• Jakákoli anamnéza častých bolestí hlavy nebo migrény
• Onemocnění ledvin (eGFR <60 ml/min/1,73 m2)
• Nekontrolované tachy/brady arytmie, fibrilace síní nebo koronární srdeční selhání
• Psychiatrická nebo neurologická onemocnění (jiná než Alzheimerova choroba), např. schizofrenie nebo jiné psychotické syndromy, Parkinsonova choroba a související poruchy hybnosti, myasthenia gravis a záchvatová porucha/anamnéza záchvatové poruchy a/nebo těžkého poranění hlavy (jiné než jediné dětské febrilní onemocnění záchvat)
• Přítomnost deprese, s výjimkou mírné deprese bez akutních epizod a stabilizovaného stavu, jak určil zkoušející
• Anamnéza neléčené dysfunkce štítné žlázy, která může být nezávisle spojena s kognitivní poruchou

• Výjimky související s centrálním nervovým systémem:

  1. jakýkoli zdravotní stav, který by (podle úsudku zkoušejícího) ovlivnil bezpečnost subjektu a vědeckou integritu studie, např. neléčená hypotyreóza (TSH >10 mIU/l) nebo nedostatek vitaminu B12 (<300 pg/ml), který může přispívat ke zhoršení kognitivních funkcí, delirium, non-AD demence a další encefalopatie
  2. Skóre podle Hachinskiho škály > 4 nebo známky mrtvice během posledních 5 let

• Systémově související vyloučení:

  1. Aktivní rakovina (kromě spinocelulárního a bazálního karcinomu kůže) vyžadující chemoterapii nebo radiační terapii
  2. Pozitivní výsledky testů na HIV, HBV a HCV (pokud není kvantitativní PCR negativní na HCV) při screeningu
  3. Nekontrolovaná hypertenze s trvalým krevním tlakem >160/100 mmHg při screeningu, kontrole (den -1) a před prvním podáním studijního léku
  4. Horečka (tělesná teplota >101,4°F [38,5 °C]), akutních horních cest dýchacích nebo jakékoli jiné infekce při screeningu, kontrole (den -1) a před prvním podáním studovaného léku
• Jakákoli anamnéza přecitlivělosti na léky, astma (s výjimkou dětského astmatu), kopřivka nebo jiná závažná alergická diatéza
• Anamnéza nežádoucí reakce nebo reakce z přecitlivělosti na lithium, aspirin, salicylát, L-prolin nebo jakoukoli pomocnou látku testovaného výrobku
• Žena, která kojí, těhotná podle těhotenského testu při screeningu nebo před prvním podáním hodnoceného léku nebo plánuje otěhotnět během studie
• Kritéria vyloučení související s magnetickou rezonancí (MRI) (jako je intrakraniální masa, důkazy nebo jiné anatomické nálezy, které by mohly ovlivnit bezpečnost nebo příčiny kognitivní poruchy, jak je posoudí kvalifikovaný neurolog)
• Anamnéza zneužívání drog (barbituráty, amfetamin, benzodiazepin, kokain, opiáty a konopí) během posledních 12 měsíců nebo pozitivní screening na drogy v moči při screeningu nebo v den -1
• Přiznané zneužívání alkoholu nebo užívání alkoholu v anamnéze, které může narušovat schopnost subjektu splnit požadavky protokolu nebo pozitivní test na alkohol při screeningu nebo v den -1.
• Více než mírná současná konzumace alkoholu (subjektům bude doporučeno, aby nekonzumovaly více než 2 jednotky alkoholu/den a úplně se zdržely 72 hodin před jakoukoli návštěvou.
• Léčba haloperidolem, antipsychotiky, inhibitory monoaminooxidázy nebo neuromuskulárními blokátory. Pro vymývání bude vyžadována vhodná doba bez léčiva, zejména u léčiv s obzvláště dlouhým poločasem rozpadu.
• Hyponatremie, definovaná jako laboratorní hodnota sodíku v séru mimo standardní referenční rozmezí
• Podezření na syndrom Brugada nebo na něj existuje riziko
• Předepsané nebo volně prodejné použití přípravku obsahujícího salicylát jiného než nízké dávky aspirinu pro kardioprotekci (např. aspirin, subsalicylát bismutu, salicylazosulfapyridin [sulfasalazin]) od 1 týdne před první dávkou do 1 týdne po poslední dávce; jakékoli jiné předepsané antikoagulační léky
• Konzumace máku nebo chininu (tonická voda) 48 hodin před 1. dnem
• Aspirin/nosní polypóza/astmatický syndrom
• Účast na klinickém hodnocení a obdržení hodnoceného léku do 30 dnů nebo 5 poločasů (pokud je známo), podle toho, co je větší, před první dávkou aktuálního studovaného léku.

Kritéria zařazení (zdraví jedinci):

• Starší (≥ 18 a < 65 let) a starší (≥ 65 a ≤ 80 let) dospělí muži a/nebo ženy jakéhokoli pohlaví, rasy nebo etnického původu, u nichž bylo zjištěno, že jsou obecně v dobrém fyzickém zdraví
• Ochota používat vhodné antikoncepční metody

Kritéria vyloučení (zdravé subjekty)

• Klinicky významné abnormality zjištěné lékařskou anamnézou, fyzikálním vyšetřením, měřením vitálních funkcí, nálezy EKG nebo klinickými laboratorními nálezy nebo jakýmkoli historickým nebo současným stavem/léčbou, které mohou bránit úspěšnému nebo bezpečnému dokončení studie, včetně zneužívání návykových látek, onemocnění ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] <60 ml/min/1,73 m2) nebo hyponatrémii
• Užívání jakýchkoli léků na chronickém základě s výjimkou perorální antikoncepce, s náležitým vymýváním předpisu, volně prodejných léků, vitamínů a bylinných doplňků
• Žena je těhotná nebo plánuje otěhotnět nebo kojí