Onderzoek naar veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek met meerdere oplopende doses van AL001 bij patiënten met de ziekte van Alzheimer en gezonde volwassen proefpersonen ("MAD")

Inclusiecriteria (Alzheimerpatiënten):

• Milde tot matige ziekte van Alzheimer (redelijk goede lichamelijke gezondheid volgens onderzoek door de onderzoeker van de medische en chirurgische geschiedenis, lichamelijk onderzoek incl. neurologisch onderzoek, 12-afleidingen ECG, vitale functies en klinische laboratoriumtests)
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven en in staat om instructies tijdens het onderzoek te begrijpen en op te volgen, zoals bepaald door de onderzoeker
• Proefpersoon en verzorger (indien begeleidende proefpersoon ter plaatse) bereid om onderzoeksprocedures te volgen, bereid en in staat zich te houden aan onderzoeksbeperkingen en om 16 dagen opgesloten te worden in het klinisch onderzoekscentrum
• Vloeiend in Engels spreken, lezen en schrijven (voor cognitieve testen)
• Beschikbaarheid van medische geschiedenis om informatie te geven over het cognitieve en functionele niveau van de deelnemer en van een gekwalificeerde bron, zoals de zorgverlener die bereid en in staat is om informatie te verstrekken over het cognitieve en functionele niveau van de deelnemer
• Mannen (niet-vasectomie en vasectomie) moeten akkoord gaan met het gebruik van barrière-anticonceptie tijdens het onderzoek tot na studiedag 42
• Vrouwtjes moeten voldoen aan de criteria of ze zwanger kunnen worden voor anticonceptie of niet-vruchtbaar zijn
• Klinische diagnose van dementie (neurocognitieve stoornis) door een gekwalificeerde arts op basis van de DSM-V-criteria
• Beschouwd als AD Stage 2, 3 of 4 op basis van de FDA-classificatie
• Mini-Mental State Examination (MMSE) score tussen 16 en 26, inclusief, bij Screening
• Negatief resultaat op COVID-19-test bij Screening en opname (uitgevoerd op dag -1)

Uitsluitingscriteria (Alzheimerpatiënten):

• Klinisch significante afwijkingen (zoals vastgesteld door de onderzoeker op basis van medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, metingen van vitale functies, ECG-bevindingen of klinische laboratoriumbevindingen) die de veiligheid van proefpersonen of succesvolle deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden
• Aanwezigheid of voorgeschiedenis van een stoornis die de succesvolle afronding van het onderzoek kan verhinderen
• Andere ernstige acute, chronische of historische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking of sociale omstandigheid die het risico van deelname aan de studie of toediening van onderzoeksproducten kan verhogen of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, het onderwerp ongeschikt voor toegang tot deze studie
• Bewijs van klinisch significante hematologische, renale, endocriene, pulmonale, cardiovasculaire, dermatologische, musculaire of allergische ziekte of aandoening (inclusief geneesmiddelenallergieën, maar exclusief onbehandelde, asymptomatische, seizoensgebonden allergieën op het moment van toediening) die de veiligheid of succesvolle deelname aan het onderwerp
• Elke voorgeschiedenis of aanwezigheid van gastro-intestinale aandoeningen, waaronder chronische gastritis, hemorragische gastritis, maagzweren, duodenitis, diarree of inflammatoire darmaandoeningen
• Elke aanwezigheid of geschiedenis van acute of chronische leverziekten
• Elke postoperatieve of medische aandoening die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van de onderzoeksbehandeling kan verstoren
• Elke voorgeschiedenis van frequente hoofdpijn of migraine
• Nierziekte (eGFR <60 ml/minuut/1,73 m²)
• Ongecontroleerde tachy/brady-aritmieën, atriumfibrilleren of coronair hartfalen
• Psychiatrische of neurologische aandoeningen (anders dan de ziekte van Alzheimer), bijv. schizofrenie of andere psychotische syndromen, de ziekte van Parkinson en verwante bewegingsstoornissen, myasthenia gravis en convulsies/voorgeschiedenis van convulsies en/of ernstig hoofdtrauma (anders dan een enkele met koorts gepaard gaande kinderziekte). hartinfarct)
• Aanwezigheid van depressie, behalve milde depressie zonder acute episodes en stabiele toestand, zoals bepaald door de onderzoeker
• Geschiedenis van onbehandelde schildklierdisfunctie die onafhankelijk kan worden geassocieerd met cognitieve stoornissen

• Aan het centrale zenuwstelsel gerelateerde uitsluitingen:

  1. elke medische aandoening die (volgens het oordeel van de onderzoeker) de veiligheid van de proefpersoon en de wetenschappelijke integriteit van het onderzoek zou kunnen aantasten, bijv. onbehandelde hypothyreoïdie (TSH >10 mIE/L) of vitamine B12-tekort (<300 pg/ml) die kunnen bijdragen aan cognitieve stoornissen, delirium, niet-AD dementie en andere encefalopathieën
  2. Hachinski-schaalscore >4 of tekenen van een beroerte in de afgelopen 5 jaar

• Systemisch gerelateerde uitsluitingen:

  1. Actieve kanker (behalve plaveiselcel- en basale huidkankers) die chemo- of bestralingstherapie vereisen
  2. Positieve testresultaten voor HIV, HBV en HCV (tenzij kwantitatieve PCR negatief voor HCV) bij screening
  3. Ongecontroleerde hypertensie met een aanhoudende bloeddruk >160/100 mmHg bij screening, check-in (dag -1) en voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
  4. Koorts (lichaamstemperatuur >101.4°F [38,5 °C]), acute bovenste luchtweginfecties of andere infecties bij screening, check-in (dag -1) en voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Elke voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen, astma (met uitzondering van astma bij kinderen), urticaria of andere ernstige allergische diathese
• Voorgeschiedenis van bijwerkingen of overgevoeligheidsreacties op lithium, aspirine, salicylaat, L-proline of een hulpstof in een testartikel
• Vrouw die borstvoeding geeft, zwanger is volgens de zwangerschapstest bij de screening of voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of van plan is zwanger te worden tijdens het onderzoek
• Magnetic Resonance Imaging (MRI)-gerelateerde uitsluitingscriteria (zoals intracraniale massa, bewijs of andere anatomische bevindingen die van invloed kunnen zijn op de veiligheid of oorzaken van cognitieve stoornissen zoals beoordeeld door een gekwalificeerde neuroloog)
• Geschiedenis van drugsmisbruik (barbituraat, amfetamine, benzodiazepine, cocaïne, opiaten en cannabis) in de afgelopen 12 maanden of een positieve urinedrugscreening bij screening of dag -1
• Toegegeven alcoholmisbruik of voorgeschiedenis van alcoholgebruik dat het vermogen van de proefpersoon om te voldoen aan de protocolvereisten of een positieve alcoholtest bij screening of dag -1 kan verstoren.
• Meer dan matige huidige alcoholconsumptie (proefpersonen wordt geadviseerd niet meer dan 2 eenheden alcohol per dag te consumeren en zich volledig te onthouden vanaf 72 uur voorafgaand aan elk bezoek.
• Behandeling met haloperidol, antipsychotica, monoamineoxidaseremmers of neuromusculaire blokkers. Er is een geschikte medicijnvrije periode nodig voor wash-out, met name voor medicijnen met een bijzonder lange halfwaardetijd.
• Hyponatriëmie, gedefinieerd als serumnatriumlaboratoriumwaarde buiten het standaard referentiebereik
• Verdacht van het hebben van of risico lopen op het Brugada-syndroom
• Voorgeschreven of OTC-gebruik van een salicylaatbevattend product anders dan een lage dosis aspirine voor cardioprotectie (bijv. Aspirine, bismut-subsalicylaat, salicylazosulfapyridine [sulfasalazine]) vanaf 1 week vóór de eerste dosis tot 1 week na de laatste dosering; andere voorgeschreven anticoagulantia
• Consumptie van maanzaad of kinine (tonic water) 48 uur voorafgaand aan Dag 1
• Aspirine/neuspoliepen/astmasyndroom
• Deelname aan een klinisch onderzoek en ontvangst van een onderzoeksmedicatie binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (indien bekend), welke van de twee het grootst is, voorafgaand aan de eerste dosis van het huidige onderzoeksgeneesmiddel.

Inclusiecriteria (gezonde proefpersonen):

• Niet-ouderen (≥18 en <65 jaar) en oudere (≥65 en ≤80 jaar) mannelijke en/of vrouwelijke volwassen proefpersonen van elk geslacht, ras of etniciteit, waarvan is vastgesteld dat ze over het algemeen in goede lichamelijke gezondheid verkeren
• Bereidheid om anticonceptiemiddelen te gebruiken, indien van toepassing

Uitsluitingscriteria (gezonde proefpersonen)

• Klinisch significante afwijkingen gedetecteerd door medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, metingen van vitale functies, ECG-bevindingen of klinische laboratoriumbevindingen of enige historische of huidige aandoening/behandeling die een succesvolle of veilige afronding van het onderzoek kan verhinderen, inclusief middelenmisbruik, nierziekte (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] <60 ml/minuut/1,73 m2) of hyponatriëmie
• Gebruik van medicatie op chronische basis behalve een oraal anticonceptiemiddel, met de juiste uitwassen van recept, OTC, vitamines en kruidensupplementen
• Vrouw die zwanger is of van plan is zwanger te worden, of borstvoeding geeft