Test de l'innocuité et de l'efficacité de la combinaison de deux médicaments anticancéreux, ZEN003694 et Abemaciclib, pour les patients adultes et pédiatriques (12-17 ans) atteints d'un carcinome NUT métastatique ou non résécable et d'autres tumeurs solides

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir une tumeur maligne histologiquement confirmée qui est métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces
• Cohorte d'escalade de dose uniquement : les participants doivent avoir une maladie évaluable ou une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1

• Cohorte d'extension de dose uniquement :

  • Les participants doivent avoir un diagnostic de carcinome NUT (NC) basé sur les critères standard de la maladie, avec des tests de diagnostic effectués dans un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act):

    • Expression ectopique de la protéine NUT (> 50 % de noyaux tumoraux) déterminée par des tests d'immunohistochimie (IHC), OU
    • Détection de la translocation du gène NUT déterminée par un test d'hybridation in situ par fluorescence (FISH)
  • Les participants doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1
• N'importe quel nombre de lignes de traitement antérieures dans le cadre métastatique sont autorisées, y compris un traitement antérieur par un inhibiteur de BET et un traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6
• Les patients qui ont reçu une chimiothérapie doivent avoir récupéré (grade CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events] = < 1) des effets aigus de la chimiothérapie à l'exception de l'alopécie résiduelle ou de la neuropathie périphérique de grade 2. Une période de sevrage d'au moins 21 jours est nécessaire entre la dernière dose de chimiothérapie (à condition que le patient n'ait pas reçu de radiothérapie)
• Les patients qui ont reçu une radiothérapie doivent avoir terminé et complètement récupéré des effets aigus de la radiothérapie. Une période de sevrage d'au moins 14 jours est nécessaire entre la fin de la radiothérapie
• Les participants peuvent avoir déjà subi une résection chirurgicale
• Âge >= 12 ans. Les patients âgés de 12 à 17 ans doivent peser > 40 kg au moment de l'inscription. Les patients âgés de 12 à 17 ans ne participeront pas aux biopsies tumorales obligatoires. Comme il n'y a pas de données sur les patients de moins de 18 ans, cette population peut nécessiter des doses plus faibles et des précautions de sécurité supplémentaires et doit être étroitement surveillée.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 pour les participants >= 16 ans, Lansky >= 50 % si < 16 ans
• Hémoglobine >= 8 g/dL ; Les patients peuvent recevoir des transfusions d'érythrocytes pour atteindre ce taux d'hémoglobine à la discrétion de l'investigateur. Le traitement initial ne doit pas commencer avant le lendemain de la transfusion d'érythrocytes
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquettes >= 1 x 10^11/L
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) pour l'âge. Les patients atteints du syndrome de Gilbert avec une bilirubine totale = < 2,0 fois la LSN et une bilirubine directe dans les limites normales sont autorisés
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN institutionnelle pour l'âge
• Créatinine sérique ou plasmatique =< 1,5 x LSN institutionnelle OU clairance de la créatinine calculée >= 50 ml/min (via l'épidémiologie de l'insuffisance rénale chronique (CKD-EPI) estimation du taux de filtration glomérulaire pour les participants >= 18 ans, ou formule de Schwartz pour les participants 12 - 17 ans)
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable

• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après un traitement dirigé vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression et est cliniquement stable depuis au moins 1 mois. Les patients doivent répondre aux critères suivants :

  • La maladie en dehors du SNC est présente
  • Récupération de la toxicité aiguë associée au traitement jusqu'à =< grade CTCAE 1 ou niveau de référence (à l'exception de l'alopécie), sans qu'il soit nécessaire d'augmenter les doses de corticostéroïdes au cours des 7 derniers jours
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai
• Les patients doivent être classés selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association de classe 2B ou mieux
• Capacité d'avaler et de retenir des médicaments oraux

• Les effets de ZEN00364 et de l'abémaciclib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents inhibiteurs de BETi et de CDKi sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pendant toute la durée de participation aux études. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif avant l'entrée à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes et les femmes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 3 semaines après la fin du ZEN003694 et l'administration de l'abémaciclib

  • Pour les femmes en âge de procréer recevant potentiellement ZEN003694, les moyens hormonaux de contraception seuls, tels que les contraceptifs oraux, injectables, dermiques, sous-cutanés ou topiques ne sont PAS des formes acceptables de contraception étant donné que leur efficacité n'a pas été évaluée lorsqu'ils sont administrés en association avec les médicaments expérimentaux. Une "contraception adéquate" est définie comme suit :

    • Méthodes contraceptives avec un taux d'échec =< 1% utilisées en combinaison avec la méthode barrière. Les méthodes contraceptives suivantes peuvent être utilisées en association avec la méthode barrière : dispositif intra-utérin (DIU), système intra-utérin (SIU) ou pilules contraceptives orales (OCP) qui répondent au taux d'échec < 1 % indiqué sur l'étiquette du produit. Remarque : Les DIU/OCP hormonaux ne peuvent être utilisés que si les critères suivants sont remplis : les préservatifs masculins sont requis ET les sujets sont informés du potentiel de réduction des niveaux d'hormones systémiques du DIU/OCP lors de la prise de ZEN003694. Alternativement, la stérilisation du partenaire masculin (vasectomie avec documentation de l'azoospermie) avant l'entrée du sujet féminin dans l'étude, et cet homme est le seul partenaire pour ce sujet. Pour cette définition, "documenté" fait référence au résultat de l'examen médical du sujet par l'investigateur/la personne désignée ou à l'examen des antécédents médicaux du sujet pour l'éligibilité à l'étude, tel qu'obtenu via un entretien verbal avec le sujet ou à partir des dossiers médicaux du sujet

  • Les sujets masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser l'une des méthodes contraceptives suivantes :

    • Vasectomie avec documentation d'azoospermie OU
    • Utilisation d'un préservatif PLUS utilisation par le partenaire d'un contraceptif hautement efficace (=< 1 % de taux d'échec par an) tel qu'un dispositif ou système intra-utérin, ou d'un contraceptif hormonal tel qu'un implant sous-cutané contraceptif, un contraceptif oral combiné œstrogène et progestatif, un progestatif injectable, un contraceptif vaginal anneau ou patchs contraceptifs percutanés
  • Les sujets masculins ne doivent pas donner de sperme pendant l'étude et pendant 12 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets masculins dont les partenaires sont ou deviennent enceintes doivent continuer à utiliser des préservatifs pendant 12 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision altérée qui ont un représentant légalement autorisé (LAR) et/ou un membre de la famille disponible peuvent être éligibles après discussion avec le chercheur principal de cette étude. Il y aura un processus d'assentiment séparé pour les mineurs

Critère d'exclusion:

• Participants ayant subi une chimiothérapie cytotoxique, une immunothérapie ou une autre thérapie expérimentale dans les 2 semaines précédant leur entrée dans l'étude. Il y a une période de sevrage requise de deux semaines pour un traitement antérieur par un inhibiteur de BET
• Participants ayant subi une radiothérapie au moins 2 semaines avant leur entrée dans l'étude. La radiochirurgie stéréotaxique (SRS) dans la semaine précédant l'entrée dans l'étude sera autorisée
• Participants ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant leur entrée dans l'étude
• Participants qui ont reçu des inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI) ou de petites molécules dans les 5 demi-vies ou 1 semaine (selon la plus courte) de l'entrée à l'étude
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à ZEN003694 ou abemaciclib
• Les patients nécessitant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou puissants inducteurs des enzymes CYP3A4 ou CYP3A ne sont pas éligibles. Les inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 doivent être arrêtés au moins 7 jours avant la première dose de ZEN003694 et d'abémaciclib. Parce que les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour telle que http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; des textes de référence médicaux tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : infection en cours ou active nécessitant un traitement systémique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, dyspnée sévère au repos ou nécessitant une oxygénothérapie, insuffisance rénale sévère (par ex. clairance de la créatinine estimée < 30 ml/min), antécédents de résection chirurgicale majeure impliquant l'estomac ou l'intestin grêle, ou maladie de Crohn ou colite ulcéreuse préexistante ou affection chronique préexistante entraînant une diarrhée de niveau 2 ou supérieur qui, selon le jugement de l'investigateur, empêcherait la participation à cette étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car ZEN003694 est un agent BETi avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons, secondaire au traitement de la mère par ZEN003694, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par ZEN003694. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Formule de correction de Fridericia (QTcF) >= 450 msec sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG)
• Patients recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs du facteur Xa (c.-à-d. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) ou des inhibiteurs du facteur IIa (c.-à-d. dabigatran). L'héparine de bas poids moléculaire est autorisée
• Patients avec radiation à > 25% de la moelle osseuse
• Patients ayant reçu un radionucléide ciblant les os dans les 6 semaines suivant la première dose de ZEN003694
• Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois précédant la première dose de ZEN003694
• Altération de la fonction gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de ZEN003694 et/ou de l'abémaciclib
• Le patient a des antécédents personnels de l'une des conditions suivantes : syncope d'étiologie cardiovasculaire, arythmie ventriculaire d'origine pathologique (y compris, mais sans s'y limiter, tachycardie ventriculaire et fibrillation ventriculaire), ou arrêt cardiaque soudain