Afprøvning af sikkerheden og effektiviteten af ​​kombinationen af ​​to anticancerlægemidler, ZEN003694 og Abemaciclib, til voksne og pædiatriske patienter (12-17 år) med metastatisk eller ikke-operabelt NUT-karcinom og andre solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive
• Kun dosiseskaleringskohorte: Deltagerne skal have evaluerbar sygdom eller målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier

• Kun dosisudvidelseskohorte:

  • Deltagerne skal have en diagnose af NUT-karcinom (NC) baseret på standardkriterier for sygdommen, med diagnostisk test udført i et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) certificeret laboratorium:

    • Ektopisk ekspression af NUT-protein (> 50 % tumorkerner) som bestemt ved immunhistokemi (IHC) test, ELLER
    • Påvisning af NUT-gentranslokationen som bestemt ved fluorescens in situ hybridisering (FISH) test
  • Deltagerne skal have målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier
• Et hvilket som helst antal tidligere behandlingslinjer i metastaserende omgivelser er tilladt, inklusive tidligere BET-hæmmerbehandling og tidligere CDK4/6-hæmmerterapi
• Patienter, der modtog kemoterapi, skal være kommet sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad =< 1) fra de akutte virkninger af kemoterapi bortset fra resterende alopeci eller grad 2 perifer neuropati. En udvaskningsperiode på mindst 21 dage er påkrævet mellem sidste kemoterapidosis (forudsat at patienten ikke modtog strålebehandling)
• Patienter, der modtog strålebehandling, skal være afsluttet og fuldt ud restitueret fra de akutte virkninger af strålebehandling. Der kræves en udvaskningsperiode på mindst 14 dage mellem afslutningen af ​​strålebehandlingen
• Deltagerne kan tidligere have gennemgået kirurgisk resektion
• Alder >= 12 år. Patienter 12-17 år skal være > 40 kg ved indskrivning. Patienter i alderen 12-17 år vil ikke deltage i de obligatoriske tumorbiopsier. Da der ikke er data om patienter under 18 år, kan denne population kræve lavere doser og yderligere sikkerhedsforanstaltninger og bør overvåges nøje.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 for deltagere >= 16 år, Lansky >= 50 % hvis < 16 år
• Hæmoglobin >= 8 g/dL; Patienter kan modtage erytrocyttransfusioner for at opnå dette hæmoglobinniveau efter investigatorens skøn. Den indledende behandling må ikke påbegyndes tidligere end dagen efter erytrocyttransfusionen
• Absolut neutrofiltal >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplader >= 1 x 10^11/L
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) for alder. Patienter med Gilberts syndrom med total bilirubin =< 2,0 gange ULN og direkte bilirubin inden for normale grænser er tilladt
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel ULN for alder
• Serum- eller plasmakreatinin =< 1,5 x institutionel ULN ELLER beregnet kreatininclearance >= 50 ml/min (via estimering af glomerulær filtrationshastighed for kronisk nyresygdom epidemiologi (CKD-EPI) for deltagere >= 18 år eller Schwartz-formel for deltagere 12 - 17 år gammel)
• Humant immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning

• Patienter med behandlede hjernemetastaser er kvalificerede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression og har været klinisk stabil i mindst 1 måned. Patienter skal opfylde følgende kriterier:

  • Sygdom uden for CNS er til stede
  • Genopretning fra akut toksicitet forbundet med behandlingen til =< CTCAE grad 1 eller baseline (med undtagelse af alopeci), uden behov for eskalering af doser af kortikosteroider i løbet af de seneste 7 dage
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentialet til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg
• Patienter bør være New York Heart Association Functional Classification af klasse 2B eller bedre
• Evne til at sluge og beholde oral medicin

• Virkningerne af ZEN00364 og abemaciclib på det menneskelige foster under udvikling er ukendte. Af denne grund, og fordi BETi- og CDKi-hæmmende midler er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og i hele varigheden af studiedeltagelse. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden studiestart. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd og kvinder, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 3 uger efter afslutning af ZEN003694 og abemaciclib-administration

  • For fødende kvindelige forsøgspersoner, der potentielt får ZEN003694, er hormonelle præventionsmidler alene, såsom orale, injicerbare, dermale, subdermale eller topiske præventionsmidler IKKE acceptable former for prævention, da deres effektivitet ikke er blevet evalueret, når de gives i kombination med undersøgelsesmedicinen. "Atstrækkelig prævention" defineres som følgende:

    • Præventionsmetoder med en fejlrate på =< 1 % brugt i kombination med barrieremetoden. Følgende svangerskabsforebyggende metoder er acceptable at bruge i kombination med barrieremetoden: intrauterin enhed (IUD), intrauterin system (IUS) eller orale svangerskabsforebyggende piller (OCP'er), der opfylder < 1 % fejlprocent som angivet på produktetiketten. Bemærk: Hormonelle IUD'er/OCP'er må kun bruges, hvis følgende kriterier er opfyldt: mandlige kondomer er påkrævet, OG forsøgspersoner informeres om potentialet for reducerede systemiske hormonniveauer fra IUD/OCP, når de tager ZEN003694. Alternativt mandlig partnersterilisering (vasektomi med dokumentation for azoospermi) før den kvindelige forsøgspersons deltagelse i undersøgelsen, og denne mand er den eneste partner for det pågældende forsøgsperson. For denne definition refererer "dokumenteret" til resultatet af efterforskerens/udpegedes lægeundersøgelse af emnet eller gennemgang af forsøgspersonens sygehistorie for studieberettigelse, som opnået via et mundtligt interview med forsøgspersonen eller fra forsøgspersonens lægejournaler

  • Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal bruge en af ​​følgende præventionsmetoder:

    • Vasektomi med dokumentation for azoospermi ELLER
    • Kondombrug PLUS partnerbrug af et yderst effektivt præventionsmiddel (=< 1 % fejlprocent pr. år) såsom intrauterin enhed eller system, eller hormonel prævention såsom præventionsmiddel subdermalt implantat, kombineret østrogen og gestagen oral prævention, injicerbart gestagen, prævention vaginalt ring eller perkutane præventionsplastre
  • Mandlige forsøgspersoner bør ikke donere sæd, mens de er under undersøgelse og i 12 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Mandlige forsøgspersoner, hvis partnere er eller bliver gravide, skal fortsætte med at bruge kondom i 12 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne, som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller et familiemedlem til rådighed, kan være berettigede efter drøftelse med hovedundersøgeren af ​​denne undersøgelse. Der vil være en særskilt samtykkeproces for mindreårige

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har haft cytotoksisk kemoterapi, immunterapi eller anden undersøgelsesterapi inden for 2 uger før indtræden i undersøgelsen. Der er en udvaskningsperiode på to uger for tidligere BET-hæmmerbehandling
• Deltagere, der har fået strålebehandling inden for mindst 2 uger før indtræden i undersøgelsen. Stereotaktisk radiokirurgi (SRS) inden for 1 uge før indtræden i undersøgelsen vil være tilladt
• Deltagere, der har fået foretaget en større operation inden for 3 uger før indtræden i undersøgelsen
• Deltagere, der har modtaget tyrosinkinasehæmmere (TKI'er) eller små molekyler inden for 5 halveringstider eller 1 uge (alt efter hvad der er kortest) efter studiestart
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ZEN003694 eller abemaciclib
• Patienter, der har behov for medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller stærke inducere af CYP3A4- eller CYP3A-enzymer, er ikke egnede. Stærke inhibitorer eller inducere af CYP3A4 skal seponeres mindst 7 dage før den første dosis af ZEN003694 og abemaciclib. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste såsom http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinske referencetekster såsom Lægernes skrivebordsreference kan også give disse oplysninger. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til: igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk terapi, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, svær dyspnø i hvile eller som kræver iltbehandling, alvorlig nyreinsufficiens. estimeret kreatininclearance < 30 ml/min), større kirurgisk resektion i maven eller tyndtarmen, eller allerede eksisterende Crohns sygdom eller colitis ulcerosa eller en allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré, der efter investigatorens vurdering, ville udelukke deltagelse i denne undersøgelse
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi ZEN003694 er et BETi-middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med ZEN003694, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med ZEN003694. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Fridericias korrektionsformel (QTcF) >= 450 msek på screening elektrokardiogram (EKG)
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er faktor Xa-hæmmere (dvs. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) eller faktor IIa-hæmmere (dvs. dabigatran). Heparin med lav molekylvægt er tilladt
• Patienter med stråling til > 25 % af knoglemarven
• Patienter, der har haft et knoglemålrettet radionuklid inden for 6 uger efter den første dosis af ZEN003694
• Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før den første dosis af ZEN003694
• Svækkelse af mave-tarmfunktionen, der kan ændre absorptionen af ​​ZEN003694 og/eller abemaciclib væsentligt
• Patienten har en personlig historie med en af ​​følgende tilstande: synkope af kardiovaskulær ætiologi, ventrikulær arytmi af patologisk oprindelse (herunder, men ikke begrænset til, ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillation) eller pludseligt hjertestop