Tester sikkerheten og effekten av kombinasjonen av to anti-kreftlegemidler, ZEN003694 og Abemaciclib, for voksne og pediatriske pasienter (12-17 år) med metastatisk eller ikke-opererbart NUT-karsinom og andre solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk bekreftet malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for
• Kun doseeskaleringskohort: Deltakerne må ha evaluerbar sykdom eller målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier

• Bare doseutvidelseskohort:

  • Deltakerne må ha en diagnose av NUT-karsinom (NC) basert på standardkriterier for sykdommen, med diagnostisk testing utført i et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) sertifisert laboratorium:

    • Ektopisk ekspresjon av NUT-protein (> 50 % tumorkjerner) som bestemt ved immunhistokjemi (IHC) testing, ELLER
    • Deteksjon av NUT-gentranslokasjonen som bestemt ved fluorescens in situ hybridisering (FISH) testing
  • Deltakere må ha målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier
• Et hvilket som helst antall tidligere behandlingslinjer i metastatisk setting er tillatt, inkludert tidligere BET-hemmerbehandling og tidligere CDK4/6-hemmerterapi
• Pasienter som mottok kjemoterapi må ha kommet seg (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad =< 1) fra de akutte effektene av kjemoterapi bortsett fra gjenværende alopecia eller grad 2 perifer nevropati. En utvaskingsperiode på minst 21 dager er nødvendig mellom siste kjemoterapidose (forutsatt at pasienten ikke fikk strålebehandling)
• Pasienter som mottok strålebehandling må ha fullført og kommet seg helt etter de akutte effektene av strålebehandling. En utvaskingsperiode på minst 14 dager er nødvendig mellom slutten av strålebehandlingen
• Deltakerne kan tidligere ha gjennomgått kirurgisk reseksjon
• Alder >= 12 år. Pasienter 12-17 år må veie > 40 kg ved innskrivning. Pasienter 12-17 år vil ikke delta i de obligatoriske tumorbiopsiene. Siden det ikke finnes data om pasienter under 18 år, kan denne populasjonen trenge lavere doser og ytterligere sikkerhetstiltak og bør overvåkes nøye.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus =< 2 for deltakere >= 16 år, Lansky >= 50 % hvis < 16 år
• Hemoglobin >= 8 g/dL; Pasienter kan motta erytrocytttransfusjoner for å oppnå dette hemoglobinnivået etter utrederens skjønn. Innledende behandling må ikke starte tidligere enn dagen etter erytrocytttransfusjonen
• Absolutt nøytrofiltall >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplater >= 1 x 10^11/L
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) for alder. Pasienter med Gilberts syndrom med total bilirubin =< 2,0 ganger ULN og direkte bilirubin innenfor normale grenser er tillatt
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x institusjonell ULN for alder
• Serum- eller plasmakreatinin =< 1,5 x institusjonell ULN ELLER beregnet kreatininclearance >= 50 ml/min (via estimering av glomerulær filtrasjonshastighet for kronisk nyresykdom epidemiologi (CKD-EPI) for deltakere >= 18 år, eller Schwartz-formel for deltakere 12 - 17 år gammel)
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde

• Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom oppfølging av hjerneavbildning etter sentralnervesystem (CNS)-rettet behandling viser ingen tegn på progresjon og har vært klinisk stabil i minst 1 måned. Pasienter må oppfylle følgende kriterier:

  • Sykdom utenfor CNS er tilstede
  • Gjenoppretting fra akutt toksisitet assosiert med behandlingen til =< CTCAE grad 1 eller baseline (med unntak av alopecia), uten behov for eskalerende doser av kortikosteroider i løpet av de siste 7 dagene
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien
• Pasienter bør være New York Heart Association funksjonell klassifisering av klasse 2B eller bedre
• Evne til å svelge og beholde orale medisiner

• Effektene av ZEN00364 og abemaciclib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn, og fordi BETi- og CDKi-hemmende midler er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studietiden varer. av studiedeltakelse. Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest før studiestart. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn og kvinner som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 3 uker etter fullført ZEN003694 og abemaciclib-administrasjon

  • For fødende kvinnelige forsøkspersoner som potensielt får ZEN003694, er hormonelle prevensjonsmidler alene, slik som orale, injiserbare, dermale, subdermale eller topiske prevensjonsmidler IKKE akseptable former for prevensjon gitt at deres effektivitet ikke har blitt evaluert når de gis i kombinasjon med undersøkelsesmedisinene. "Adekvat prevensjon" er definert som følgende:

    • Prevensjonsmetoder med sviktprosent =< 1 % brukt i kombinasjon med barrieremetoden. Følgende prevensjonsmetoder er akseptable å bruke i kombinasjon med barrieremetoden: intrauterin enhet (IUD), intrauterint system (IUS) eller orale prevensjonspiller (OCP) som oppfyller < 1 % feilrate som angitt på produktetiketten. Merk: Hormonelle spiraler/OCPer kan bare brukes hvis følgende kriterier er oppfylt: mannlige kondomer er påkrevd OG forsøkspersoner informeres om potensialet for reduserte systemiske hormonnivåer fra spiralen/OCP når de tar ZEN003694. Alternativt sterilisering av mannlig partner (vasektomi med dokumentasjon av azoospermi) før den kvinnelige forsøkspersonen går inn i studien, og denne mannlige er den eneste partneren for det emnet. For denne definisjonen refererer "dokumentert" til utfallet av etterforskerens/designeres medisinske undersøkelse av emnet eller gjennomgang av emnets sykehistorie for studiekvalifisering, som innhentet via et muntlig intervju med emnet eller fra emnets medisinske journaler

  • Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må bruke en av følgende prevensjonsmetoder:

    • Vasektomi med dokumentasjon av azoospermi ELLER
    • Kondombruk PLUSS partnerbruk av et svært effektivt prevensjonsmiddel (=< 1 % sviktfrekvens per år) som intrauterin enhet eller system, eller hormonell prevensjon som prevensjon subdermalt implantat, kombinert østrogen og gestagen oral prevensjon, injiserbart gestagen, prevensjon vaginal ring, eller perkutane prevensjonsplaster
  • Mannlige forsøkspersoner bør ikke donere sæd under studien og i 12 uker etter siste dose med studiemedisin. Mannlige forsøkspersoner hvis partnere er eller blir gravide, må fortsette å bruke kondom i 12 uker etter siste dose med studiemedisin
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig kan være kvalifisert etter diskusjon med hovedetterforskeren for denne studien. Det vil være en egen samtykkeprosess for mindreårige

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt cytotoksisk kjemoterapi, immunterapi eller annen undersøkelsesterapi innen 2 uker før de gikk inn i studien. Det er en utvaskingsperiode på to uker for tidligere BET-hemmerbehandling
• Deltakere som har hatt strålebehandling innen minst 2 uker før de gikk inn i studien. Stereotaktisk radiokirurgi (SRS) innen 1 uke før inngåelse i studien vil bli tillatt
• Deltakere som har hatt en større operasjon innen 3 uker før de gikk inn i studien
• Deltakere som har mottatt tyrosinkinasehemmere (TKI) eller små molekyler innen 5 halveringstider eller 1 uke (avhengig av hva som er kortest) etter studiestart
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ZEN003694 eller abemaciclib
• Pasienter som trenger medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller sterke induktorer av CYP3A4- eller CYP3A-enzymer er ikke kvalifiserte. Sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4 må seponeres minst 7 dager før første dose av ZEN003694 og abemaciclib. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert men ikke begrenset til: pågående eller aktiv infeksjon som krever systemisk terapi, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlig dyspné i hvile eller som krever oksygenbehandling, alvorlig nedsatt nyrefunksjon. estimert kreatininclearance < 30 ml/min), historie med større kirurgisk reseksjon som involverte mage eller tynntarm, eller eksisterende Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt eller en eksisterende kronisk tilstand som resulterer i baseline grad 2 eller høyere diaré som, etter etterforskerens vurdering, vil utelukke deltakelse i denne studien
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi ZEN003694 er et BETi-middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med ZEN003694, bør amming avbrytes hvis moren behandles med ZEN003694. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Fridericias korreksjonsformel (QTcF) >= 450 msek på screening elektrokardiogram (EKG)
• Pasienter som får medisiner eller stoffer som er faktor Xa-hemmere (dvs. rivaroksaban, apixaban, betrixaban, edoksaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) eller faktor IIa-hemmere (dvs. dabigatran). Heparin med lav molekylvekt er tillatt
• Pasienter med stråling til > 25 % av benmargen
• Pasienter som har hatt et beinmålrettet radionuklid innen 6 uker etter den første dosen av ZEN003694
• Hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før første dose av ZEN003694
• Nedsatt gastrointestinal funksjon som kan endre absorpsjonen av ZEN003694 og/eller abemaciclib betydelig
• Pasienten har en personlig historie med noen av følgende tilstander: synkope av kardiovaskulær etiologi, ventrikkelarytmi av patologisk opprinnelse (inkludert, men ikke begrenset til, ventrikkeltakykardi og ventrikkelflimmer), eller plutselig hjertestans