Testen van de veiligheid en werkzaamheid van de combinatie van twee geneesmiddelen tegen kanker, ZEN003694 en Abemaciclib, voor volwassen en pediatrische patiënten (12-17 jaar) met gemetastaseerd of inoperabel NUT-carcinoom en andere vaste tumoren

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een histologisch bevestigde maligniteit hebben die metastatisch of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn
• Alleen cohort dosisescalatie: deelnemers moeten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben volgens de RECIST 1.1-criteria

• Alleen cohort dosisuitbreiding:

  • Deelnemers moeten een diagnose van NUT-carcinoom (NC) hebben op basis van standaardcriteria voor de ziekte, met diagnostische tests uitgevoerd in een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerd laboratorium:

    • Ectopische expressie van NUT-eiwit (> 50% tumorkernen) zoals bepaald door immunohistochemie (IHC) testen, OF
    • Detectie van de NUT-gentranslocatie zoals bepaald door fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) testen
  • Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben volgens de criteria van RECIST 1.1
• Elk aantal eerdere therapielijnen in de gemetastaseerde setting is toegestaan, inclusief eerdere behandeling met BET-remmers en eerdere behandeling met CDK4/6-remmers
• Patiënten die chemotherapie kregen, moeten hersteld zijn (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad =< 1) van de acute effecten van chemotherapie, met uitzondering van residuele alopecia of graad 2 perifere neuropathie. Er is een wash-outperiode van ten minste 21 dagen vereist tussen de laatste dosis chemotherapie (mits de patiënt geen radiotherapie heeft gekregen)
• Patiënten die radiotherapie hebben ondergaan, moeten volledig zijn hersteld van de acute effecten van radiotherapie. Tussen het einde van de radiotherapie is een wash-outperiode van ten minste 14 dagen vereist
• Deelnemers kunnen eerder een chirurgische resectie hebben ondergaan
• Leeftijd >= 12 jaar. Patiënten van 12-17 jaar moeten bij inschrijving > 40 kg wegen. Patiënten van 12-17 jaar oud zullen niet deelnemen aan de verplichte tumorbiopten. Aangezien er geen gegevens zijn over patiënten jonger dan 18 jaar, kan het zijn dat deze populatie lagere doses en aanvullende veiligheidsmaatregelen nodig heeft en nauwlettend moet worden gevolgd.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 voor deelnemers >= 16 jaar, Lansky >= 50% indien < 16 jaar
• Hemoglobine >= 8 g/dL; Patiënten kunnen erytrocytentransfusies krijgen om dit hemoglobinegehalte te bereiken, naar goeddunken van de onderzoeker. De eerste behandeling mag niet eerder beginnen dan de dag na de erytrocytentransfusie
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1,5 x 10^9/L
• Bloedplaatjes >= 1 x 10^11/L
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd. Patiënten met het syndroom van Gilbert met een totaal bilirubine =< 2,0 keer ULN en direct bilirubine binnen normale grenzen zijn toegestaan
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele ULN voor leeftijd
• Serum- of plasmacreatinine =< 1,5 x institutionele ULN OF berekende creatinineklaring >= 50 ml/min (via de chronische nierziekte-epidemiologie (CKD-EPI) geschatte glomerulaire filtratiesnelheid voor deelnemers >= 18 jaar oud, of Schwartz-formule voor deelnemers 12 - 17 jaar oud)
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben

• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen tekenen van progressie vertoont en gedurende ten minste 1 maand klinisch stabiel is. Patiënten moeten aan de volgende criteria voldoen:

  • Ziekte buiten het CZS is aanwezig
  • Herstel van acute toxiciteit geassocieerd met de behandeling tot =< CTCAE-graad 1 of uitgangswaarde (met uitzondering van alopecia), zonder dat de doses corticosteroïden in de afgelopen 7 dagen moesten worden verhoogd
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie
• Patiënten moeten de functionele classificatie van de New York Heart Association van klasse 2B of beter zijn
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden

• De effecten van ZEN00364 en abemaciclib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat BETi- en CDKi-remmende middelen teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van studieparticipatie. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat ze aan de studie beginnen. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen en vrouwen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 3 weken na voltooiing van de toediening van ZEN003694 en abemaciclib.

  • Voor vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd die mogelijk ZEN003694 krijgen, zijn alleen hormonale anticonceptiemiddelen, zoals orale, injecteerbare, dermale, subdermale of topische anticonceptiva GEEN aanvaardbare vormen van anticonceptie, aangezien hun werkzaamheid niet is geëvalueerd wanneer ze worden gegeven in combinatie met de onderzoeksgeneesmiddelen. "Adequate anticonceptie" wordt als volgt gedefinieerd:

    • Anticonceptiemethoden met een faalpercentage van =< 1% gebruikt in combinatie met de barrièremethode. De volgende anticonceptiemethoden zijn acceptabel om te gebruiken in combinatie met de barrièremethode: intra-uterien apparaat (IUD), intra-uterien systeem (IUS) of orale anticonceptiepillen (OCP's) die voldoen aan het faalpercentage < 1% zoals vermeld op het productetiket. Opmerking: Hormonale IUD's/OCP's mogen alleen worden gebruikt als aan de volgende criteria wordt voldaan: mannelijke condooms zijn vereist EN proefpersonen worden geïnformeerd over de mogelijkheid van verlaagde systemische hormoonspiegels van het IUD/OCP bij gebruik van ZEN003694. Als alternatief sterilisatie van de mannelijke partner (vasectomie met documentatie van azoöspermie) voordat de vrouwelijke proefpersoon deelneemt aan het onderzoek, en deze man is de enige partner voor die proefpersoon. Voor deze definitie verwijst "gedocumenteerd" naar het resultaat van het medisch onderzoek van de proefpersoon door de onderzoeker/aangewezene of de beoordeling van de medische geschiedenis van de proefpersoon om in aanmerking te komen voor een studie, zoals verkregen via een mondeling interview met de proefpersoon of uit de medische dossiers van de proefpersoon.

  • Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten een van de volgende anticonceptiemethoden gebruiken:

    • Vasectomie met documentatie van azoöspermie OF
    • Condoomgebruik PLUS partnergebruik van een zeer effectief anticonceptivum (=< 1% faalpercentage per jaar) zoals spiraaltje of systeem, of hormonale anticonceptie zoals anticonceptie subdermaal implantaat, gecombineerd oestrogeen en progestageen oraal anticonceptivum, injecteerbaar progestageen, anticonceptivum vaginaal ring of percutane anticonceptiepleisters
  • Mannelijke proefpersonen mogen tijdens het onderzoek en gedurende 12 weken na de laatste dosis onderzoeksmedicatie geen sperma doneren. Mannelijke proefpersonen van wie de partner zwanger is of wordt, moeten condooms blijven gebruiken gedurende 12 weken na de laatste dosis onderzoeksmedicatie
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, kunnen in aanmerking komen na overleg met de hoofdonderzoeker van dit onderzoek. Voor minderjarigen komt er een aparte instemmingsprocedure

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek cytotoxische chemotherapie, immunotherapie of andere experimentele therapie hebben gehad. Er is een uitwasperiode van twee weken vereist voor eerdere BET-remmertherapie
• Deelnemers die minimaal 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek radiotherapie hebben gehad. Stereotactische radiochirurgie (SRS) binnen 1 week voorafgaand aan deelname aan het onderzoek is toegestaan
• Deelnemers die een grote operatie hebben ondergaan binnen 3 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Deelnemers die tyrosinekinaseremmers (TKI's) of kleine moleculen hebben gekregen binnen 5 halfwaardetijden of 1 week (welke korter is) na aanvang van het onderzoek
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ZEN003694 of abemaciclib
• Patiënten die medicijnen of stoffen nodig hebben die sterke remmers of sterke inductoren van CYP3A4- of CYP3A-enzymen zijn, komen niet in aanmerking. Sterke remmers of inductoren van CYP3A4 moeten ten minste 7 dagen vóór de eerste dosis ZEN003694 en abemaciclib worden stopgezet. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen, zoals http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot: aanhoudende of actieve infectie die systemische therapie vereist, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige dyspnoe in rust of die zuurstoftherapie nodig hebben, ernstige nierinsufficiëntie (bijv. geschatte creatinineklaring < 30 ml/min), voorgeschiedenis van grote chirurgische resectie waarbij de maag of dunne darm betrokken was, of reeds bestaande ziekte van Crohn of colitis ulcerosa of een reeds bestaande chronische aandoening die resulteerde in baseline graad 2 of hoger diarree die, naar het oordeel van de onderzoeker, zou deelname aan dit onderzoek in de weg staan
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat ZEN003694 een BETi-middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met ZEN003694, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met ZEN003694. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Fridericia's correctieformule (QTcF) >= 450 msec op screening elektrocardiogram (ECG)
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die factor Xa-remmers zijn (d.w.z. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban, otamixaban, letaxaban, eribaxaban) of factor IIa-remmers (d.w.z. dabigatran). Heparine met een laag molecuulgewicht is toegestaan
• Patiënten met bestraling tot > 25% van het beenmerg
• Patiënten die binnen 6 weken na de eerste dosis ZEN003694 een botgerichte radionuclide hebben gehad
• Myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis ZEN003694
• Verslechtering van de gastro-intestinale functie die de absorptie van ZEN003694 en/of abemaciclib aanzienlijk kan veranderen
• De patiënt heeft een persoonlijke geschiedenis van een van de volgende aandoeningen: syncope van cardiovasculaire etiologie, ventriculaire aritmie van pathologische oorsprong (inclusief, maar niet beperkt tot, ventriculaire tachycardie en ventrikelfibrillatie), of plotselinge hartstilstand