Két rákellenes gyógyszer, a ZEN003694 és az Abemaciclib kombinációja biztonságosságának és hatékonyságának tesztelése áttétes vagy nem reszekálható diókarcinómában és egyéb szilárd daganatokban szenvedő felnőtt és gyermek betegeknél (12-17 év)

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettanilag igazolt rosszindulatú daganattal kell rendelkezniük, amely áttétes vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a standard gyógyító vagy palliatív intézkedések
• Csak dóziseszkalációs kohorsz: a résztvevőknek értékelhető betegséggel vagy mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1 kritériumai szerint

• Csak dózisbővítési kohorsz:

  • A résztvevőknek rendelkezniük kell a NUT carcinoma (NC) diagnózisával a betegség standard kritériumai alapján, és a diagnosztikai vizsgálatot a Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által tanúsított laboratóriumban kell elvégezni:

    • A NUT fehérje méhen kívüli expressziója (> 50% tumormag) immunhisztokémiai (IHC) vizsgálattal meghatározva, VAGY
    • A NUT gén transzlokációjának kimutatása fluoreszcens in situ hibridizációs (FISH) vizsgálattal
  • A résztvevőknek a RECIST 1.1 kritériumai szerint mérhető betegséggel kell rendelkezniük
• A metasztatikus környezetben tetszőleges számú korábbi terápia megengedett, beleértve a korábbi BET-gátló kezelést és a korábbi CDK4/6-gátló terápiát.
• A kemoterápiában részesült betegeknek fel kell gyógyulniuk (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] fokozat =< 1) a kemoterápia akut hatásaiból, kivéve a reziduális alopecia vagy a 2. fokozatú perifériás neuropathia. Legalább 21 napos kimosódási időszak szükséges az utolsó kemoterápiás adag között (feltéve, hogy a beteg nem kapott sugárkezelést)
• A sugárkezelésben részesült betegeknek be kell fejezniük a sugárterápia akut hatásait, és teljesen felépülniük kell. A sugárterápia befejezése között legalább 14 napos kimosódási időszak szükséges
• Előfordulhat, hogy a résztvevők korábban műtéti reszekción estek át
• Életkor >= 12 év. A 12-17 éves betegeknek > 40 kg-nak kell lenniük a felvételkor. A 12-17 éves betegek nem vesznek részt a kötelező tumorbiopszián. Mivel nem állnak rendelkezésre adatok 18 évnél fiatalabb betegekről, ennél a populációnál alacsonyabb adagokra és további biztonsági óvintézkedésekre lehet szükség, ezért gondosan ellenőrizni kell őket.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítőképességi státusza =< 2 a résztvevőknél >= 16 éves, Lansky >= 50%, ha < 16 éves
• Hemoglobin >= 8 g/dl; A vizsgáló döntése alapján a betegek vörösvértest-transzfúziót kaphatnak, hogy elérjék ezt a hemoglobinszintet. Az első kezelést nem szabad korábban, mint az eritrocita transzfúziót követő napon megkezdeni
• Abszolút neutrofilszám >= 1,5 x 10^9/l
• Vérlemezkék >= 1 x 10^11/l
• Összes bilirubin =< 1,5 x a normál intézményi felső határ (ULN) az életkor szerint. Azok a Gilbert-szindrómában szenvedő betegek, akiknél az összbilirubin a normálérték felső határának < 2,0-szerese, és a direkt bilirubin a normál határokon belül van
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = az életkor szerinti intézményi ULN 3-szorosa
• A szérum vagy plazma kreatinin =< 1,5 x intézményi ULN VAGY számított kreatinin clearance >= 50 ml/perc (a krónikus vesebetegség epidemiológiája (CKD-EPI) glomeruláris filtrációs ráta becslése alapján a >= 18 éves résztvevőknél, vagy Schwartz-képlet alapján a résztvevők esetében 12 - 17 éves)
• A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek, akik hat hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés mellett hatékony retrovírus-ellenes terápiában részesülnek, jogosultak a vizsgálatra.
• Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük

• A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek akkor jogosultak, ha a központi idegrendszer (CNS) által irányított terápia utáni agyi képalkotás nem mutat progressziót, és klinikailag stabil legalább 1 hónapig. A betegeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

  • A központi idegrendszeren kívüli betegség jelen van
  • A kezeléssel összefüggő akut toxicitásból való felépülés =< CTCAE 1-es fokozatra vagy kiindulási értékre (az alopecia kivételével), anélkül, hogy az elmúlt 7 napban szükség lenne a kortikoszteroid adagok emelésére
• Azok a betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak ebbe a vizsgálatba.
• A betegeknek a New York Heart Association funkcionális besorolása szerint 2B vagy jobb osztályba kell tartozniuk
• Az orális gyógyszerek lenyelésének és megtartásának képessége

• A ZEN00364 és az abemaciclib hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, valamint mivel a BETi- és CDKi-gátló szerekről ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálat időtartama alatt. a tanulmányi részvételről. A fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi tesztet kell végezniük a vizsgálatba való belépés előtt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak és nőknek meg kell állapodniuk abban is, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint 3 héttel a ZEN003694 és az abemaciclib beadása után.

  • A potenciálisan ZEN003694-et kapó, fogamzóképes női alanyok esetében a hormonális fogamzásgátlás önmagában, például orális, injekciós, dermális, szubdermális vagy helyi fogamzásgátlók NEM elfogadható fogamzásgátlási formák, mivel ezek hatékonyságát nem értékelték, amikor együtt alkalmazzák a vizsgált gyógyszereket. A „megfelelő fogamzásgátlás” meghatározása a következő:

    • Fogamzásgátló módszerek, amelyek sikertelenségi aránya =< 1%, a barrier módszerrel kombinálva. A következő fogamzásgátló módszerek használhatók a barrier módszerrel kombinálva: méhen belüli eszköz (IUD), méhen belüli rendszer (IUS) vagy orális fogamzásgátló tabletták (OCP), amelyek megfelelnek a termék címkéjén feltüntetett <1%-os sikertelenségi aránynak. Megjegyzés: Hormonális IUD/OCP-k csak akkor használhatók, ha a következő kritériumok teljesülnek: férfi óvszer szükséges ÉS az alanyokat tájékoztatják arról, hogy a ZEN003694 szedése során az IUD/OCP csökkentheti a szisztémás hormonszintet. Alternatív megoldásként a férfi partner sterilizálása (vazektómia azoospermia dokumentálásával) a női alany vizsgálatba lépése előtt, és ez a férfi az egyetlen partner az alany számára. Ebben a meghatározásban a „dokumentált” a vizsgáló/jelölt vizsgálati alany orvosi vizsgálatának vagy az alany kórtörténetének tanulmányi alkalmassági vizsgálatának eredményére utal, amelyet az alanyal folytatott szóbeli interjún vagy az alany orvosi feljegyzései alapján szereztek meg.

  • A fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfi alanyoknak a következő fogamzásgátló módszerek egyikét kell alkalmazniuk:

    • Vasectomia azoospermia dokumentálásával VAGY
    • Óvszerhasználat PLUSZ partner nagyon hatékony fogamzásgátlás (=évente a sikertelenség aránya < 1%), például méhen belüli eszköz vagy rendszer, vagy hormonális fogamzásgátlás, például fogamzásgátló szubdermális implantátum, kombinált ösztrogén és progesztogén orális fogamzásgátló, injekciós progesztogén, fogamzásgátló hüvelyi gyűrű vagy perkután fogamzásgátló tapaszok
  • A férfi alanyoknak nem szabad spermát adniuk a vizsgálat ideje alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 12 hétig. Azoknak a férfi alanyoknak, akiknek partnerei terhesek vagy terhesek, folytatniuk kell az óvszer használatát a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 12 hétig.
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot. Azok a csökkent döntéshozatali képességű résztvevők, akiknek jogilag meghatalmazott képviselője (LAR) és/vagy családtagja van, a vizsgálat vezető kutatójával folytatott megbeszélést követően jogosultak lehetnek a részvételre. A kiskorúak esetében külön hozzájárulási eljárás lesz

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik citotoxikus kemoterápiában, immunterápiában vagy egyéb vizsgálati terápiában részesültek a vizsgálatba való belépést megelőző 2 héten belül. A korábbi BET-gátló kezeléshez két hét szükséges kiürülési időszak szükséges
• Azok a résztvevők, akik a vizsgálatba való belépés előtt legalább 2 héten belül sugárkezelésben részesültek. A sztereotaktikus sugársebészet (SRS) a vizsgálatba való belépés előtt 1 héten belül engedélyezett
• Azok a résztvevők, akiken a vizsgálatba való belépést megelőző 3 héten belül nagy műtéten estek át
• Azok a résztvevők, akik tirozin-kináz inhibitorokat (TKI-ket) vagy kis molekulákat kaptak a vizsgálatba való belépéstől számított 5 felezési időn belül vagy 1 héten belül (amelyik a rövidebb)
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• A ZEN003694-hez vagy az abemaciclibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Azok a betegek, akiknek olyan gyógyszerekre vagy anyagokra van szükségük, amelyek erős CYP3A4 vagy CYP3A enzimek inhibitorai vagy induktorai, nem alkalmazhatók. Az erős CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok adását le kell állítani legalább 7 nappal a ZEN003694 és az abemaciclib első adagja előtt. Mivel ezen szerek listái folyamatosan változnak, fontos, hogy rendszeresen olvassunk el egy gyakran frissített listát, például: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; az orvosi referenciaszövegek, például a Physicians' Desk Reference is megadhatják ezt az információt. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek, beleértve, de nem kizárólagosan: szisztémás terápiát igénylő folyamatban lévő vagy aktív fertőzés, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, instabil angina pectoris, szívritmuszavar, intersticiális tüdőbetegség, súlyos nehézlégzés nyugalomban vagy oxigénterápiát igényel, súlyos vesekárosodás (pl. becsült kreatinin-clearance < 30 ml/perc), a kórelőzményben a gyomor- vagy vékonybelet érintő jelentős műtéti reszekció, vagy már fennálló Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa, vagy egy már fennálló krónikus állapot, amely 2-es vagy magasabb fokozatú hasmenést eredményezett, amely a vizsgáló megítélése szerint, kizárná a tanulmányban való részvételt
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a ZEN003694 egy BETi-szer, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya ZEN003694-gyel történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ZEN003694-gyel kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• Fridericia korrekciós képlete (QTcF) >= 450 msec a szűrő elektrokardiogramon (EKG)
• Olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapó betegek, amelyek Xa faktor inhibitorok (azaz rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) vagy IIa faktor inhibitorok (azaz dabigatrán). Kis molekulatömegű heparin megengedett
• Olyan betegek, akiknél a csontvelő > 25%-a sugárzott
• Olyan betegek, akiknél a ZEN003694 első adagját követő 6 héten belül csontra célzott radionuklidot kaptak
• Szívinfarktus vagy instabil angina a ZEN003694 első adagját megelőző 6 hónapon belül
• A gasztrointesztinális működés károsodása, amely jelentősen megváltoztathatja a ZEN003694 és/vagy az abemaciklib felszívódását
• A beteg anamnézisében szerepel a következő állapotok bármelyike: cardiovascularis etiológiájú syncope, kóros eredetű kamrai aritmia (beleértve, de nem kizárólagosan a kamrai tachycardiát és a kamrai fibrillációt), vagy hirtelen szívmegállás