Тестирование безопасности и эффективности комбинации двух противораковых препаратов, ZEN003694 и абемациклиба, у взрослых и детей (12–17 лет) с метастатической или неоперабельной карциномой NUT и другими солидными опухолями

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны.
• Только когорта повышения дозы: участники должны иметь заболевание, поддающееся оценке или измерению, в соответствии с критериями RECIST 1.1.

• Только когорта с увеличением дозы:

  • Участники должны иметь диагноз карциномы NUT (NC), основанный на стандартных критериях заболевания, с диагностическим тестированием, проведенным в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA):

    • Эктопическая экспрессия белка NUT (> 50% ядер опухоли) по данным иммуногистохимического (ИГХ) тестирования, ИЛИ
    • Обнаружение транслокации гена NUT, определяемое тестом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH).
  • Участники должны иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1.
• Допускается любое количество предшествующих линий терапии в метастатических условиях, включая предшествующую терапию ингибиторами BET и предшествующую терапию ингибиторами CDK4/6.
• Пациенты, получавшие химиотерапию, должны были выздороветь (общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] степень = < 1) от острых эффектов химиотерапии, за исключением остаточной алопеции или периферической невропатии 2 степени. Между последней дозой химиотерапии требуется период вымывания не менее 21 дня (при условии, что пациент не получал лучевую терапию).
• Пациенты, получавшие лучевую терапию, должны были завершить и полностью оправиться от острых последствий лучевой терапии. Между окончанием лучевой терапии требуется период вымывания не менее 14 дней.
• Участники, возможно, ранее подвергались хирургической резекции
• Возраст >= 12 лет. Пациенты в возрасте 12–17 лет должны иметь вес > 40 кг при включении в исследование. Пациенты в возрасте 12-17 лет не будут участвовать в обязательной биопсии опухоли. Поскольку нет данных о пациентах моложе 18 лет, этой популяции могут потребоваться более низкие дозы и дополнительные меры безопасности, и за ними следует тщательно следить.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 для участников >= 16 лет, Lansky >= 50%, если < 16 лет
• Гемоглобин >= 8 г/дл; Пациенты могут получать переливание эритроцитов для достижения этого уровня гемоглобина по усмотрению исследователя. Начальное лечение не должно начинаться ранее, чем на следующий день после трансфузии эритроцитов.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 x 10^9/л
• Тромбоциты >= 1 x 10^11/л
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для данного возраста. Допускаются пациенты с синдромом Жильбера с общим билирубином < 2,0 раза от ВГН и прямым билирубином в пределах нормы.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ВГН учреждения для возраста
• Креатинин сыворотки или плазмы = < 1,5 x ВГН в учреждении ИЛИ расчетный клиренс креатинина > = 50 мл/мин (оценка скорости клубочковой фильтрации по эпидемиологии хронической болезни почек (CKD-EPI) для участников >= 18 лет или формула Шварца для участников 12 - 17 лет)
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.

• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования и клинически стабильна в течение как минимум 1 месяца. Пациенты должны соответствовать следующим критериям:

  • Наличие заболевания вне ЦНС
  • Восстановление от острой токсичности, связанной с лечением, до =< CTCAE степени 1 или исходного уровня (за исключением алопеции), без необходимости повышения дозы кортикостероидов в течение последних 7 дней.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
• Пациенты должны соответствовать функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации класса 2B или выше.
• Способность глотать и удерживать пероральные лекарства

• Влияние ZEN00364 и абемациклиба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что BETi и CDKi-ингибирующие агенты обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода исследования. участия в исследовании. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность до включения в исследование. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины и женщины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 3 недели после завершения приема ZEN003694 и введения абемациклиба.

  • Для женщин детородного возраста, потенциально получающих ZEN003694, только гормональные средства контроля рождаемости, такие как пероральные, инъекционные, кожные, подкожные или местные контрацептивы, НЕ являются приемлемыми формами контроля рождаемости, учитывая, что их эффективность не оценивалась при применении в сочетании с исследуемые препараты. «Адекватная контрацепция» определяется следующим образом:

    • Методы контрацепции с частотой неудач =< 1%, используемые в сочетании с барьерным методом. Следующие методы контрацепции допустимы для использования в сочетании с барьерным методом: внутриматочная спираль (ВМС), внутриматочная система (ВМС) или оральные контрацептивы (ОК), которые соответствуют частоте неудач < 1%, как указано на этикетке продукта. Примечание. Гормональные ВМС/ОКП можно использовать только при соблюдении следующих критериев: требуются мужские презервативы И субъекты проинформированы о потенциальном снижении уровня системных гормонов из-за ВМС/ОКП при приеме ZEN003694. В качестве альтернативы, стерилизация партнера-мужчины (вазэктомия с подтверждением азооспермии) до включения женщины в исследование, и этот мужчина является единственным партнером для этого субъекта. Для этого определения «задокументированный» относится к результатам медицинского осмотра субъекта исследователем/назначенным лицом или изучения истории болезни субъекта на предмет приемлемости для участия в исследовании, полученным в ходе устного интервью с субъектом или из медицинской документации субъекта.

  • Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны использовать один из следующих методов контрацепции:

    • Вазэктомия с подтверждением азооспермии ИЛИ
    • Использование презерватива ПЛЮС использование партнером высокоэффективного контрацептива (частота неудачных попыток =< 1% в год), такого как внутриматочная спираль или система, или гормональных противозачаточных средств, таких как противозачаточные подкожные имплантаты, комбинированные эстроген-прогестагенные оральные контрацептивы, инъекционные прогестагенные контрацептивы, вагинальные контрацептивы. кольцо или пластыри для чрескожной контрацепции
  • Субъекты мужского пола не должны сдавать сперму во время исследования и в течение 12 недель после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты мужского пола, партнеры которых беременны или забеременели, должны продолжать использовать презервативы в течение 12 недель после последней дозы исследуемого препарата.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения, у которых есть законно уполномоченный представитель (LAR) и/или член семьи, могут иметь право на участие после обсуждения с главным исследователем этого исследования. Будет отдельный процесс согласия для несовершеннолетних

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли цитотоксическую химиотерапию, иммунотерапию или другую исследуемую терапию в течение 2 недель до включения в исследование. Для предшествующей терапии ингибиторами BET требуется двухнедельный период вымывания.
• Участники, прошедшие лучевую терапию не менее чем за 2 недели до включения в исследование. Разрешена стереотаксическая радиохирургия (СРС) в течение 1 недели до включения в исследование.
• Участники, перенесшие серьезную операцию в течение 3 недель до включения в исследование.
• Участники, которые получали ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) или малые молекулы в течение 5 периодов полувыведения или 1 недели (в зависимости от того, что короче) до начала исследования
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ZEN003694 или абемациклибу.
• Пациенты, нуждающиеся в лекарствах или веществах, которые являются сильными ингибиторами или сильными индукторами ферментов CYP3A4 или CYP3A, не подходят. Сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 должны быть прекращены по крайней мере за 7 дней до первой дозы ZEN003694 и абемациклиба. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку, такому как http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего: текущую или активную инфекцию, требующую системной терапии, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, тяжелую одышку в покое или требующую оксигенотерапии, тяжелую почечную недостаточность (например, расчетный клиренс креатинина < 30 мл/мин), обширная хирургическая резекция желудка или тонкой кишки в анамнезе, болезнь Крона или язвенный колит в анамнезе, или предшествующее хроническое заболевание, приводящее к исходной диарее 2 степени или выше, которая, по мнению исследователя, исключает участие в этом исследовании
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ZEN003694 является препаратом BETi с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ZEN003694, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится ZEN003694. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Формула коррекции Фридериции (QTcF) >= 450 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ)
• Пациенты, принимающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются ингибиторами фактора Ха (например, ривароксабан, апиксабан, бетриксабан, эдоксабан, отамиксабан, летаксабан, эрибаксабан) или ингибиторами фактора IIa (например, дабигатран). Разрешен низкомолекулярный гепарин.
• Пациенты с облучением > 25% костного мозга
• Пациенты, получившие костный радионуклид в течение 6 недель после первой дозы ZEN003694.
• Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до первой дозы ZEN003694
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта, которое может значительно изменить абсорбцию ZEN003694 и/или абемациклиба.
• У пациента в анамнезе любое из следующих состояний: обморок сердечно-сосудистой этиологии, желудочковая аритмия патологического происхождения (включая, но не ограничиваясь, желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков) или внезапная остановка сердца.