Prueba de la seguridad y eficacia de la combinación de dos medicamentos contra el cáncer, ZEN003694 y abemaciclib, para pacientes adultos y pediátricos (12 a 17 años) con carcinoma NUT metastásico o irresecable y otros tumores sólidos

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener una neoplasia maligna confirmada histológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas.
• Solo cohorte de aumento de dosis: los participantes deben tener una enfermedad evaluable o una enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1

• Solo cohorte de expansión de dosis:

  • Los participantes deben tener un diagnóstico de carcinoma NUT (NC) basado en los criterios estándar para la enfermedad, con pruebas de diagnóstico realizadas en un laboratorio certificado por la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA):

    • Expresión ectópica de proteína NUT (> 50 % de núcleos tumorales) según lo determinado por pruebas de inmunohistoquímica (IHC), O
    • Detección de la translocación del gen NUT según lo determinado por la prueba de hibridación in situ con fluorescencia (FISH)
  • Los participantes deben tener una enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1
• Se permite cualquier cantidad de líneas de terapia previas en el entorno metastásico, incluida la terapia previa con inhibidores de BET y la terapia previa con inhibidores de CDK4/6
• Los pacientes que recibieron quimioterapia deben haberse recuperado (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE] grado =< 1) de los efectos agudos de la quimioterapia excepto por alopecia residual o neuropatía periférica de grado 2. Se requiere un período de lavado de al menos 21 días entre la última dosis de quimioterapia (siempre que el paciente no haya recibido radioterapia)
• Los pacientes que recibieron radioterapia deben haberse recuperado completamente de los efectos agudos de la radioterapia. Se requiere un período de lavado de al menos 14 días entre el final de la radioterapia
• Los participantes pueden haberse sometido previamente a una resección quirúrgica
• Edad >= 12 años. Los pacientes de 12 a 17 años deben pesar > 40 kg en el momento de la inscripción. Los pacientes de 12 a 17 años de edad no participarán en las biopsias tumorales obligatorias. Dado que no hay datos sobre pacientes menores de 18 años, esta población puede requerir dosis más bajas y precauciones de seguridad adicionales y debe ser monitoreada de cerca.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 para participantes >= 16 años de edad, Lansky >= 50 % si < 16 años de edad
• Hemoglobina >= 8 g/dL; Los pacientes pueden recibir transfusiones de eritrocitos para alcanzar este nivel de hemoglobina a discreción del investigador. El tratamiento inicial no debe comenzar antes del día siguiente a la transfusión de eritrocitos.
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 1 x 10^11/L
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) para la edad. Se permiten pacientes con síndrome de Gilbert con una bilirrubina total = < 2,0 veces el LSN y una bilirrubina directa dentro de los límites normales
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x ULN institucional para la edad
• Creatinina sérica o plasmática =< 1,5 x ULN institucional O aclaramiento de creatinina calculado >= 50 ml/min (a través de la estimación de la tasa de filtración glomerular de la epidemiología de la enfermedad renal crónica (CKD-EPI) para participantes >= 18 años, o fórmula de Schwartz para participantes 12 - 17 años de edad)
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en tratamiento antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.

• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión y se han mantenido clínicamente estables durante al menos 1 mes. Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios:

  • La enfermedad fuera del SNC está presente
  • Recuperación de la toxicidad aguda asociada con el tratamiento a =< CTCAE grado 1 o basal (a excepción de la alopecia), sin necesidad de dosis crecientes de corticosteroides en los últimos 7 días
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes deben estar en la clasificación funcional de la New York Heart Association de clase 2B o mejor
• Capacidad para tragar y retener medicamentos orales.

• Se desconocen los efectos de ZEN00364 y ​​abemaciclib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes inhibidores de BETi y CDKi son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración. de participación en el estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes de ingresar al estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres y las mujeres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 3 semanas después de completar ZEN003694 y la administración de abemaciclib.

  • Para las mujeres en edad fértil que posiblemente reciban ZEN003694, los métodos hormonales de control de la natalidad solos, como los anticonceptivos orales, inyectables, dérmicos, subdérmicos o tópicos NO son formas aceptables de control de la natalidad dado que su eficacia no ha sido evaluada cuando se administran en combinación con los medicamentos en investigación. "Anticoncepción adecuada" se define como lo siguiente:

    • Métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de =< 1% usados ​​en combinación con el método de barrera. Los siguientes métodos anticonceptivos son aceptables para usar en combinación con el método de barrera: dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino (IUS) o píldoras anticonceptivas orales (OCP) que cumplan con la tasa de falla de < 1% como se indica en la etiqueta del producto. Nota: los DIU/OCP hormonales solo se pueden usar si se cumplen los siguientes criterios: se requieren condones masculinos Y se informa a los sujetos sobre la posibilidad de niveles reducidos de hormonas sistémicas del DIU/OCP cuando toman ZEN003694. Alternativamente, la esterilización de la pareja masculina (vasectomía con documentación de azoospermia) antes de la entrada del sujeto femenino en el estudio, y este hombre es el único compañero para ese sujeto. Para esta definición, "documentado" se refiere al resultado del examen médico del sujeto por parte del investigador/designado o revisión del historial médico del sujeto para la elegibilidad del estudio, según se obtiene a través de una entrevista verbal con el sujeto o de los registros médicos del sujeto.

  • Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben usar uno de los siguientes métodos anticonceptivos:

    • Vasectomía con documentación de azoospermia O
    • Uso de condones MÁS uso por parte de la pareja de un anticonceptivo altamente eficaz (=< 1 % de tasa de falla por año) como un dispositivo o sistema intrauterino, o anticonceptivos hormonales como implantes subdérmicos anticonceptivos, anticonceptivos orales combinados de estrógeno y progestágeno, progestágeno inyectable, anticonceptivo vaginal anillo o parches anticonceptivos percutáneos
  • Los sujetos masculinos no deben donar esperma durante el estudio y durante las 12 semanas posteriores a la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos masculinos cuyas parejas estén o queden embarazadas deben continuar usando condones durante 12 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los participantes con capacidad de toma de decisiones disminuida que tengan un representante legalmente autorizado (LAR) y/o un miembro de la familia disponible pueden ser elegibles después de discutirlo con el investigador principal de este estudio. Habrá un proceso de asentimiento separado para menores

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia citotóxica, inmunoterapia u otra terapia en investigación dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio. Hay un período de lavado requerido de dos semanas para la terapia previa con inhibidores de BET
• Participantes que hayan recibido radioterapia en al menos 2 semanas antes de ingresar al estudio. Se permitirá la radiocirugía estereotáctica (SRS) dentro de 1 semana antes de ingresar al estudio
• Participantes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores al ingreso al estudio
• Participantes que hayan recibido inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) o moléculas pequeñas dentro de las 5 vidas medias o 1 semana (lo que sea más corto) antes del ingreso al estudio
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ZEN003694 o abemaciclib
• Los pacientes que requieren medicamentos o sustancias que son inhibidores fuertes o inductores fuertes de las enzimas CYP3A4 o CYP3A no son elegibles. Los inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 deben suspenderse al menos 7 días antes de la primera dosis de ZEN003694 y abemaciclib. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una lista actualizada con frecuencia, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; los textos de referencia médica, como Physicians' Desk Reference, también pueden proporcionar esta información. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, que incluyen pero no se limitan a: infección en curso o activa que requiere terapia sistémica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, disnea grave en reposo o que requiere oxigenoterapia, insuficiencia renal grave (p. aclaramiento de creatinina estimado < 30 ml/min), antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucró el estómago o el intestino delgado, o enfermedad de Crohn preexistente o colitis ulcerosa o una afección crónica preexistente que resultó en una diarrea inicial de grado 2 o superior que, a juicio del investigador, impediría la participación en este estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ZEN003694 es un agente BETi con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ZEN003694, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ZEN003694. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) >= 450 mseg en el electrocardiograma de detección (ECG)
• Pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores del factor Xa (es decir, rivaroxabán, apixabán, betrixabán, edoxabán, otamixabán, letaxabán, eribaxabán) o inhibidores del factor IIa (es decir, dabigatrán). Se permite la heparina de bajo peso molecular
• Pacientes con radiación a > 25% de la médula ósea
• Pacientes que han recibido un radionúclido dirigido al hueso dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis de ZEN003694
• Infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores a la primera dosis de ZEN003694
• Deterioro de la función gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de ZEN003694 y/o abemaciclib
• El paciente tiene antecedentes personales de cualquiera de las siguientes condiciones: síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular de origen patológico (incluyendo, pero no limitado a, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular), o paro cardíaco repentino