Prüfung der Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination zweier Krebsmedikamente, ZEN003694 und Abemaciclib, bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten (12–17 Jahre) mit metastasiertem oder nicht resezierbarem NUT-Karzinom und anderen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen eine histologisch bestätigte Malignität haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die es keine heilenden oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind
• Nur Dosiseskalationskohorte: Die Teilnehmer müssen gemäß den Kriterien von RECIST 1.1 eine auswertbare oder messbare Erkrankung haben

• Nur Dosiserweiterungskohorte:

  • Die Teilnehmer müssen eine Diagnose von NUT-Karzinom (NC) haben, die auf Standardkriterien für die Krankheit basiert, wobei diagnostische Tests in einem vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierten Labor durchgeführt werden:

    • Ektopische Expression des NUT-Proteins (> 50 % Tumorkerne), bestimmt durch immunhistochemische (IHC)-Tests, OR
    • Nachweis der NUT-Gentranslokation, bestimmt durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungs(FISH)-Tests
  • Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1-Kriterien haben
• Eine beliebige Anzahl vorheriger Therapielinien in der metastasierten Umgebung ist zulässig, einschließlich einer vorherigen BET-Inhibitor-Therapie und einer vorherigen CDK4/6-Inhibitor-Therapie
• Patienten, die eine Chemotherapie erhalten haben, müssen sich von den akuten Wirkungen der Chemotherapie erholt haben (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad =< 1), mit Ausnahme von verbleibender Alopezie oder peripherer Neuropathie Grad 2. Zwischen der letzten Chemotherapiedosis ist eine Auswaschphase von mindestens 21 Tagen erforderlich (vorausgesetzt, der Patient hat keine Strahlentherapie erhalten)
• Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen die akuten Wirkungen der Strahlentherapie abgeschlossen haben und sich vollständig davon erholt haben. Zwischen dem Ende der Strahlentherapie ist eine Auswaschphase von mindestens 14 Tagen erforderlich
• Die Teilnehmer haben sich möglicherweise zuvor einer chirurgischen Resektion unterzogen
• Alter >= 12 Jahre. Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren müssen bei der Einschreibung > 40 kg wiegen. Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren nehmen nicht an den obligatorischen Tumorbiopsien teil. Da keine Daten für Patienten unter 18 Jahren vorliegen, kann diese Patientengruppe niedrigere Dosen und zusätzliche Sicherheitsvorkehrungen erfordern und sollte engmaschig überwacht werden
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 für Teilnehmer >= 16 Jahre, Lansky >= 50 %, wenn < 16 Jahre alt
• Hämoglobin >= 8 g/dl; Patienten können nach Ermessen des Prüfarztes Erythrozytentransfusionen erhalten, um diesen Hämoglobinwert zu erreichen. Die Erstbehandlung darf frühestens am Tag nach der Erythrozytentransfusion beginnen
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1,5 x 10^9/L
• Blutplättchen >= 1 x 10^11/L
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter. Patienten mit Gilbert-Syndrom mit einem Gesamtbilirubin = < 2,0-facher ULN und direktem Bilirubin innerhalb normaler Grenzen sind zulässig
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutioneller ULN für das Alter
• Serum- oder Plasma-Kreatinin = < 1,5 x ULN der Institution ODER berechnete Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min (über die Schätzung der glomerulären Filtrationsrate der chronischen Nierenerkrankung Epidemiologie (CKD-EPI) für Teilnehmer >= 18 Jahre oder Schwartz-Formel für Teilnehmer 12 - 17 Jahre alt)
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben

• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt und seit mindestens 1 Monat klinisch stabil ist. Die Patienten müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Es liegt eine Erkrankung außerhalb des ZNS vor
  • Erholung von der akuten Toxizität im Zusammenhang mit der Behandlung auf =< CTCAE-Grad 1 oder Ausgangswert (mit Ausnahme von Alopezie), ohne dass in den letzten 7 Tagen die Kortikosteroiddosen eskaliert werden mussten
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet
• Die Patienten sollten der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association der Klasse 2B oder besser entsprechen
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten

• Die Auswirkungen von ZEN00364 und Abemaciclib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil BETi- und CDKi-Hemmer als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Anwendung einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen der Studienteilnahme. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Studieneintritt einen negativen Schwangerschaftstest haben. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer und Frauen, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 3 Wochen nach Abschluss der Verabreichung von ZEN003694 und Abemaciclib eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden

  • Für weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die möglicherweise ZEN003694 erhalten, sind hormonelle Mittel zur Empfängnisverhütung allein, wie orale, injizierbare, dermale, subdermale oder topische Verhütungsmittel, KEINE akzeptable Form der Empfängnisverhütung, da ihre Wirksamkeit in Kombination mit nicht bewertet wurde die Prüfpräparate. „Ausreichende Empfängnisverhütung“ ist wie folgt definiert:

    • Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von =< 1 %, die in Kombination mit der Barrieremethode verwendet werden. Die folgenden Verhütungsmethoden können in Kombination mit der Barrieremethode verwendet werden: Intrauterinpessar (IUP), Intrauterinsystem (IUS) oder orale Kontrazeptiva (OCPs), die die auf dem Produktetikett angegebene Versagensrate von < 1 % erfüllen. Hinweis: Hormonelle IUPs/OCPs dürfen nur verwendet werden, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind: Kondome für Männer sind erforderlich UND die Probanden werden über das Potenzial für reduzierte systemische Hormonspiegel durch das IUP/OCP bei der Einnahme von ZEN003694 informiert. Alternativ Sterilisation des männlichen Partners (Vasektomie mit Dokumentation der Azoospermie) vor dem Eintritt der weiblichen Testperson in die Studie, und dieser Mann ist der einzige Partner für diese Testperson. Für diese Definition bezieht sich „dokumentiert“ auf das Ergebnis der medizinischen Untersuchung des Probanden durch den Prüfarzt/Beauftragten oder die Überprüfung der Krankengeschichte des Probanden für die Studieneignung, wie es durch ein mündliches Interview mit dem Probanden oder aus den Krankenakten des Probanden erhalten wurde

  • Männliche Probanden mit gebärfähigen Partnerinnen müssen eine der folgenden Verhütungsmethoden anwenden:

    • Vasektomie mit Nachweis einer Azoospermie ODER
    • Kondomgebrauch PLUS Partnergebrauch eines hochwirksamen Verhütungsmittels (=< 1 % Versagensrate pro Jahr) wie z. B. Intrauterinpessar oder -system oder hormonelle Empfängnisverhütung wie z Ring oder perkutane Verhütungspflaster
  • Männliche Probanden sollten während der Studie und für 12 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation kein Sperma spenden. Männliche Probanden, deren Partner schwanger sind oder werden, müssen nach der letzten Dosis der Studienmedikation noch 12 Wochen lang Kondome verwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmer mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit, die einen gesetzlich bevollmächtigten Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied zur Verfügung haben, können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt dieser Studie zugelassen werden. Für Minderjährige wird es ein separates Zustimmungsverfahren geben

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studie eine zytotoxische Chemotherapie, Immuntherapie oder eine andere Prüftherapie erhalten haben. Es gibt eine zweiwöchige Auswaschphase für eine vorherige BET-Hemmer-Therapie
• Teilnehmer, die sich mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studie einer Strahlentherapie unterzogen haben. Stereotaktische Radiochirurgie (SRS) innerhalb von 1 Woche vor Eintritt in die Studie ist erlaubt
• Teilnehmer, die sich innerhalb von 3 Wochen vor Eintritt in die Studie einer größeren Operation unterzogen haben
• Teilnehmer, die Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) oder kleine Moleküle innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 1 Woche (je nachdem, was kürzer ist) nach Studieneintritt erhalten haben
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie ZEN003694 oder Abemaciclib zurückzuführen sind
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen benötigen, die starke Inhibitoren oder starke Induktoren von CYP3A4- oder CYP3A-Enzymen sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 müssen mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis von ZEN003694 und Abemaciclib abgesetzt werden. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx zu konsultieren; medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: andauernde oder aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere Ruhedyspnoe oder Sauerstofftherapie, schwere Nierenfunktionsstörung (z. geschätzte Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), größere chirurgische Resektion des Magens oder Dünndarms in der Vorgeschichte oder vorbestehender Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder eine vorbestehende chronische Erkrankung, die zu Ausgangsdurchfall Grad 2 oder höher führte, der nach Einschätzung des Prüfarztes würde eine Teilnahme an dieser Studie ausschließen
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ZEN003694 ein BETi-Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit ZEN003694 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit ZEN003694 behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Fridericia-Korrekturformel (QTcF) >= 450 ms im Screening-Elektrokardiogramm (EKG)
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die Faktor-Xa-Inhibitoren (d. h. Rivaroxaban, Apixaban, Betrixaban, Edoxaban, Otamixaban, Letaxaban, Eribaxaban) oder Faktor-IIa-Inhibitoren (d. h. Dabigatran) sind. Heparin mit niedrigem Molekulargewicht ist erlaubt
• Patienten mit Bestrahlung von > 25 % des Knochenmarks
• Patienten, die innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis von ZEN003694 ein auf den Knochen gerichtetes Radionuklid erhalten haben
• Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis von ZEN003694
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion, die die Resorption von ZEN003694 und/oder Abemaciclib erheblich verändern kann
• Der Patient hat eine persönliche Vorgeschichte mit einem der folgenden Zustände: Synkope kardiovaskulärer Ätiologie, ventrikuläre Arrhythmie pathologischen Ursprungs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern) oder plötzlicher Herzstillstand