Kahden syöpälääkkeen, ZEN003694 ja Abemaciclib, yhdistelmän turvallisuuden ja tehon testaus aikuis- ja lapsipotilaille (12–17-vuotiaille), joilla on metastasoitunut tai leikkaamaton pähkinäsyöpä ja muita kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava histologisesti vahvistettu pahanlaatuinen kasvain, joka on metastaattinen tai ei ole leikattavissa ja johon ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia tai palliatiivisia toimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita
• Vain annoksen eskalointikohortti: osallistujilla on oltava arvioitava sairaus tai mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti

• Vain annoksen laajennuskohortti:

  • Osallistujilla on oltava NUT-karsinooman (NC) diagnoosi, joka perustuu taudin standardikriteereihin, ja diagnostinen testaus on suoritettu Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) -sertifioidussa laboratoriossa:

    • NUT-proteiinin ektooppinen ilmentyminen (> 50 % kasvainytimiä) määritettynä immunohistokemiallisella (IHC) testillä, TAI
    • NUT-geenin translokaation havaitseminen fluoresenssi in situ -hybridisaatiotestillä (FISH) määritettynä
  • Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kriteerien mukaan
• Kaikki aikaisemmat hoitolinjat metastaattisissa olosuhteissa ovat sallittuja, mukaan lukien aikaisempi BET-inhibiittorihoito ja aiempi CDK4/6-inhibiittorihoito
• Kemoterapiaa saaneiden potilaiden on oltava toipuneet (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] aste = < 1) kemoterapian akuuteista vaikutuksista lukuun ottamatta jäännösalopesiaa tai asteen 2 perifeeristä neuropatiaa. Viimeisen kemoterapia-annoksen välillä vaaditaan vähintään 21 päivän huuhtoutumisaika (edellyttäen, että potilas ei saanut sädehoitoa)
• Potilaiden, jotka ovat saaneet sädehoitoa, on oltava päättyneet ja täysin toipuneet sädehoidon akuuteista vaikutuksista. Vähintään 14 päivän huuhtoutumisjakso vaaditaan sädehoidon päättymisen välillä
• Osallistujille voi olla aiemmin tehty kirurginen resektio
• Ikä >= 12 vuotta. 12-17-vuotiaiden potilaiden tulee olla ilmoittautuessa yli 40 kg. 12-17-vuotiaat potilaat eivät osallistu pakollisiin kasvainbiopsioihin. Koska alle 18-vuotiaista potilaista ei ole tietoa, tämä väestö voi vaatia pienempiä annoksia ja lisävarotoimia, ja sitä tulee seurata tarkasti.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 osallistujille >= 16-vuotiaat, Lansky >= 50 %, jos < 16-vuotiaat
• Hemoglobiini >= 8 g/dl; Potilaat voivat saada erytrosyyttisiirtoja tämän hemoglobiinitason saavuttamiseksi tutkijan harkinnan mukaan. Aloitushoitoa ei saa aloittaa aikaisintaan punasolusiirron jälkeisenä päivänä
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1,5 x 10^9/l
• Verihiutaleet >= 1 x 10^11/l
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan. Potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä, joiden kokonaisbilirubiini on < 2,0 kertaa ULN ja joiden bilirubiini on suorassa normaalirajoissa, ovat sallittuja
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3 x laitoksen ULN iän mukaan
• Seerumin tai plasman kreatiniini = < 1,5 x laitoksen ULN TAI laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min (kroonisen munuaissairauden epidemiologian (CKD-EPI) glomerulussuodatusnopeusarvion perusteella yli 18-vuotiaille osallistujille tai Schwartzin kaavan mukaan osallistujille 12 - 17 vuotta vanha)
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei havaita 6 kuukauden kuluessa, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista
• Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Tällä hetkellä hoidossa olevat HCV-infektiota sairastavat potilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma

• Potilaat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos keskushermostoon (CNS) kohdistetun hoidon jälkeinen aivokuvaus ei osoita merkkejä etenemisestä ja se on ollut kliinisesti stabiili vähintään 1 kuukauden ajan. Potilaiden on täytettävä seuraavat kriteerit:

  • Keskushermoston ulkopuolinen sairaus on läsnä
  • Toipuminen hoitoon liittyvästä akuutista toksisuudesta =< CTCAE-aste 1 tai lähtötasoon (lukuun ottamatta hiustenlähtöä), ilman tarvetta nostaa kortikosteroidiannoksia viimeisen 7 päivän aikana
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
• Potilaiden tulee olla New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen luokkaa 2B tai parempi
• Kyky niellä ja säilyttää suun kautta otettavat lääkkeet

• ZEN00364:n ja abemasiklibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska BETi:tä ja CDKi:ta estävien aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista ja koko sen ajan. opintoihin osallistumisesta. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on tehtävä negatiivinen raskaustesti ennen tutkimukseen tuloa. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten ja naisten, joita hoidetaan tai otetaan mukaan tähän protokollaan, on myös sopia käytettävä riittävää ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 3 viikkoa ZEN003694:n ja abemasiklibin antamisen jälkeen

  • Hormonaaliset ehkäisymenetelmät, kuten oraaliset, injektoitavat, ihon kautta, ihonalaisesti tai paikallisesti käytettävät ehkäisymenetelmät EIVÄT ole hyväksyttäviä ehkäisymuotoja hedelmällisessä raskaana oleville naishenkilöille, jotka voivat saada ZEN003694:ää, koska niiden tehoa ei ole arvioitu yhdessä tutkittavat lääkkeet. "Riittävä ehkäisy" määritellään seuraavasti:

    • Ehkäisymenetelmät, joiden epäonnistumisprosentti on =< 1 %, käytetään yhdessä estemenetelmän kanssa. Seuraavia ehkäisymenetelmiä voidaan käyttää yhdessä estemenetelmän kanssa: kohdunsisäinen laite (IUD), kohdunsisäinen järjestelmä (IUS) tai oraaliset ehkäisytabletit (OCP), jotka täyttävät tuotteen etiketissä mainitun < 1 %:n epäonnistumisasteen. Huomautus: Hormonaalisia IUD:ita/OCP:itä saa käyttää vain, jos seuraavat kriteerit täyttyvät: miesten kondomit vaaditaan JA koehenkilöille kerrotaan mahdollisista systeemisten hormonitasojen alentumisesta IUD:n/OCP:n vaikutuksesta ZEN003694:n käytön yhteydessä. Vaihtoehtoisesti mieskumppanin sterilointi (vasektomia ja atsoospermian dokumentointi) ennen naispuolisen henkilön tuloa tutkimukseen, ja tämä mies on tämän kohteen ainoa kumppani. Tässä määritelmässä "dokumentoitu" viittaa tutkijan/suunnittelijan suorittaman tutkimushenkilön lääketieteellisen tarkastuksen tai tutkittavan lääketieteellisen historian tarkastelun tuloksiin tutkimuskelpoisuuden saamiseksi, joka on saatu tutkittavan suullisesta haastattelusta tai tutkittavan sairauskertomuksesta.

  • Miesten, joiden naiskumppani on hedelmällisessä iässä, on käytettävä jotakin seuraavista ehkäisymenetelmistä:

    • Vasektomia atsoospermian dokumentaatiolla TAI
    • Kondomin käyttö PLUS kumppani käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (= < 1 % epäonnistumisaste vuodessa), kuten kohdunsisäinen laite tai järjestelmä, tai hormonaalista ehkäisyä, kuten ehkäisyä ihonalaisessa implantissa, estrogeenin ja progestiinin yhdistelmässä oraalista ehkäisyä, ruiskeena annettavaa progestiinia, emättimen ehkäisyä rengas tai perkutaaniset ehkäisylaastarit
  • Miesten ei tule luovuttaa siittiöitä tutkimuksen aikana ja 12 viikkoon viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Miesten, joiden kumppanit ovat raskaana tai tulevat raskaaksi, on jatkettava kondomin käyttöä 12 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Osallistujat, joilla on heikentynyt päätöksentekokyky ja joilla on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) ja/tai perheenjäsen, voivat olla kelvollisia keskusteltuaan tämän tutkimuksen päätutkijan kanssa. Alaikäisille tehdään erillinen suostumusprosessi

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, jotka ovat saaneet sytotoksista kemoterapiaa, immunoterapiaa tai muuta tutkimushoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista. Aiemman BET-estäjän hoidossa vaaditaan kahden viikon poistumisjakso
• Osallistujat, jotka ovat saaneet sädehoitoa vähintään 2 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista. Stereotaktinen radiokirurgia (SRS) sallitaan viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa
• Osallistujat, joille on tehty suuri leikkaus 3 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista
• Osallistujat, jotka ovat saaneet tyrosiinikinaasin estäjiä (TKI) tai pieniä molekyylejä 5 puoliintumisajan tai 1 viikon (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) sisällä tutkimukseen osallistumisesta
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin ZEN003694 tai abemasiklib
• Potilaat, jotka tarvitsevat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat voimakkaita CYP3A4- tai CYP3A-entsyymien estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia. Voimakkaiden CYP3A4:n estäjien tai indusoijien käyttö on lopetettava vähintään 7 päivää ennen ensimmäistä ZEN003694- ja abemasiklib-annosta. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitettävä luettelo, kuten http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; lääketieteelliset viitetekstit, kuten Physicians' Desk Reference, voivat myös tarjota näitä tietoja. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskeistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: meneillään oleva tai aktiivinen systeemistä hoitoa vaativa infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, vaikea hengenahdistus levossa tai jotka tarvitsevat happihoitoa, vaikea munuaisten vajaatoiminta (esim. arvioitu kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min), anamneesissa suuri mahalaukun tai ohutsuolen kirurginen resektio tai aiempi Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus tai krooninen sairaus, joka johtaa lähtötilanteessa 2. asteen tai korkeampaan ripuliin, jotka tutkijan arvion mukaan estäisi osallistumisen tähän tutkimukseen
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska ZEN003694 on BETi-aine, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska äidin ZEN003694-hoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan ZEN003694:llä. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita
• Friderician korjauskaava (QTcF) >= 450 ms seulontasähkökardiogrammissa (EKG)
• Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat tekijä Xa:n estäjiä (eli rivaroksabaani, apiksabaani, betriksabaani, edoksabaani otamiksabaani, letaksabaani, eribaksabaani) tai tekijä IIa estäjiä (eli dabigatraani). Pienimolekyylipainoinen hepariini on sallittu
• Potilaat, joilla on säteilyä > 25 % luuytimestä
• Potilaat, joille on annettu luuhun kohdistettu radionuklidi 6 viikon sisällä ensimmäisestä ZEN003694-annoksesta
• Sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä ZEN003694-annosta
• Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen, joka voi merkittävästi muuttaa ZEN003694:n ja/tai abemasiklibin imeytymistä
• Potilaalla on ollut jokin seuraavista tiloista: sydän- ja verisuoniperäinen pyörtyminen, patologista alkuperää oleva kammiorytmia (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kammiotakykardia ja kammiovärinä) tai äkillinen sydämenpysähdys