Testare la sicurezza e l'efficacia della combinazione di due farmaci antitumorali, ZEN003694 e Abemaciclib, per pazienti adulte e pediatriche (12-17 anni) con carcinoma NUT metastatico o non resecabile e altri tumori solidi

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere una neoplasia istologicamente confermata che sia metastatica o non resecabile e per la quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci
• Solo coorte di aumento della dose: i partecipanti devono avere una malattia valutabile o una malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1

• Solo coorte di espansione della dose:

  • I partecipanti devono avere una diagnosi di carcinoma NUT (NC) basata su criteri standard per la malattia, con test diagnostici eseguiti in un laboratorio certificato dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA):

    • Espressione ectopica della proteina NUT (> 50% di nuclei tumorali) determinata mediante test di immunoistochimica (IHC), OPPURE
    • Rilevamento della traslocazione del gene NUT come determinato mediante test di ibridazione in situ fluorescente (FISH).
  • I partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1
• È consentito qualsiasi numero di precedenti linee di terapia nel contesto metastatico, inclusa la precedente terapia con inibitori BET e precedente terapia con inibitori CDK4/6
• I pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia devono essersi ripresi (grado dei criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi [CTCAE] = < 1) dagli effetti acuti della chemioterapia, ad eccezione dell'alopecia residua o della neuropatia periferica di grado 2. È necessario un periodo di washout di almeno 21 giorni tra l'ultima dose di chemioterapia (a condizione che il paziente non abbia ricevuto radioterapia)
• I pazienti che hanno ricevuto la radioterapia devono aver completato e completamente recuperato dagli effetti acuti della radioterapia. Tra la fine della radioterapia e' richiesto un periodo di washout di almeno 14 giorni
• I partecipanti possono essere stati precedentemente sottoposti a resezione chirurgica
• Età >= 12 anni. I pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni devono avere un peso > 40 kg al momento dell'arruolamento. I pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni non parteciperanno alle biopsie tumorali obbligatorie. Poiché non sono disponibili dati su pazienti di età inferiore a 18 anni, questa popolazione può richiedere dosi più basse e ulteriori precauzioni di sicurezza e deve essere attentamente monitorata
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 per i partecipanti >= 16 anni di età, Lansky >= 50% se < 16 anni di età
• Emoglobina >= 8 g/dL; I pazienti possono ricevere trasfusioni di eritrociti per raggiungere questo livello di emoglobina a discrezione dello sperimentatore. Il trattamento iniziale non deve iniziare prima del giorno successivo alla trasfusione di eritrociti
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 x 10^9/L
• Piastrine >= 1 x 10^11/L
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) per età. Sono ammessi pazienti con sindrome di Gilbert con una bilirubina totale = < 2,0 volte ULN e bilirubina diretta entro limiti normali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3 x ULN istituzionale per età
• Creatinina sierica o plasmatica =< 1,5 x ULN istituzionale OPPURE clearance della creatinina calcolata >= 50 mL/min (tramite l'epidemiologia della malattia renale cronica (CKD-EPI) stima della velocità di filtrazione glomerulare per i partecipanti >= 18 anni o formula di Schwartz per i partecipanti 12 - 17 anni)
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile

• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione ed è stato clinicamente stabile per almeno 1 mese. I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri:

  • È presente una malattia al di fuori del SNC
  • Recupero dalla tossicità acuta associata al trattamento a =< CTCAE grado 1 o al basale (con l'eccezione dell'alopecia), senza necessità di dosi crescenti di corticosteroidi negli ultimi 7 giorni
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• I pazienti devono rientrare nella classificazione funzionale della New York Heart Association di classe 2B o superiore
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci orali

• Gli effetti di ZEN00364 e abemaciclib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti inibitori BETi e CDKi sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'ingresso nello studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini e le donne trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 3 settimane dopo il completamento della somministrazione di ZEN003694 e abemaciclib

  • Per i soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili che ricevono ZEN003694, i mezzi ormonali di controllo delle nascite da soli, come i contraccettivi orali, iniettabili, dermici, subdermici o topici NON sono forme accettabili di controllo delle nascite dato che la loro efficacia non è stata valutata quando somministrati in combinazione con i farmaci sperimentali. Per "contraccezione adeguata" si intende quanto segue:

    • Metodi contraccettivi con un tasso di fallimento di =< 1% utilizzati in combinazione con il metodo di barriera. I seguenti metodi contraccettivi sono accettabili da utilizzare in combinazione con il metodo di barriera: dispositivo intrauterino (IUD), sistema intrauterino (IUS) o pillole contraccettive orali (OCP) che soddisfano il tasso di fallimento < 1% come indicato nell'etichetta del prodotto. Nota: IUD/OCP ormonali possono essere utilizzati solo se sono soddisfatti i seguenti criteri: sono richiesti preservativi maschili E i soggetti sono informati del potenziale di livelli ormonali sistemici ridotti dallo IUD/OCP durante l'assunzione di ZEN003694. In alternativa, sterilizzazione del partner maschile (vasectomia con documentazione di azoospermia) prima dell'ingresso del soggetto femminile nello studio, e questo maschio è l'unico partner per quel soggetto. Per questa definizione, "documentato" si riferisce all'esito dell'esame medico del soggetto da parte dello sperimentatore/designato o della revisione dell'anamnesi del soggetto per l'idoneità allo studio, come ottenuto tramite un colloquio verbale con il soggetto o dalle cartelle cliniche del soggetto

  • I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono utilizzare uno dei seguenti metodi contraccettivi:

    • Vasectomia con documentazione di azoospermia OR
    • Uso del preservativo PIÙ uso da parte del partner di un contraccettivo altamente efficace (=< 1% tasso di fallimento all'anno) come dispositivo o sistema intrauterino, o controllo delle nascite ormonale come impianto sottocutaneo contraccettivo, contraccettivo orale combinato a base di estrogeni e progestinici, progestinico iniettabile, contraccettivo vaginale anello o cerotti contraccettivi percutanei
  • I soggetti di sesso maschile non devono donare sperma durante lo studio e per 12 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti di sesso maschile le cui partner sono o diventano incinte devono continuare a utilizzare i preservativi per 12 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. I partecipanti con ridotta capacità decisionale che hanno un rappresentante legalmente autorizzato (LAR) e/o un familiare disponibile possono essere idonei dopo la discussione con il Principal Investigator di questo studio. Ci sarà un processo di assenso separato per i minori

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia citotossica, immunoterapia o altra terapia sperimentale entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. C'è un periodo di sospensione richiesto di due settimane per la precedente terapia con inibitori BET
• - Partecipanti che hanno ricevuto radioterapia almeno 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. Sarà consentita la radiochirurgia stereotassica (SRS) entro 1 settimana prima dell'ingresso nello studio
• - Partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico importante entro 3 settimane prima dell'ingresso nello studio
• - Partecipanti che hanno ricevuto inibitori della tirosin-chinasi (TKI) o piccole molecole entro 5 emivite o 1 settimana (qualunque sia più breve) dall'ingresso nello studio
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ZEN003694 o abemaciclib
• I pazienti che richiedono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o forti induttori degli enzimi CYP3A4 o CYP3A non sono idonei. Forti inibitori o induttori del CYP3A4 devono essere interrotti almeno 7 giorni prima della prima dose di ZEN003694 e abemaciclib. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente come http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata, inclusi ma non limitati a: infezione in corso o attiva che richiede terapia sistemica, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, grave dispnea a riposo o che richiedono ossigenoterapia, grave insufficienza renale (ad es. clearance stimata della creatinina < 30 ml/min), anamnesi di resezione chirurgica maggiore che coinvolge lo stomaco o l'intestino tenue, o morbo di Crohn preesistente o colite ulcerosa o una condizione cronica preesistente con conseguente diarrea di grado 2 o superiore al basale che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione a questo studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché ZEN003694 è un agente BETi con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ZEN003694, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ZEN003694. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Formula di correzione di Fridericia (QTcF) >= 450 msec sull'elettrocardiogramma di screening (ECG)
• Pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori del fattore Xa (ad es. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) o inibitori del fattore IIa (ad es. dabigatran). È consentita l'eparina a basso peso molecolare
• Pazienti con radiazioni > 25% del midollo osseo
• Pazienti che hanno avuto un radionuclide mirato all'osso entro 6 settimane dalla prima dose di ZEN003694
• Infarto miocardico o angina instabile entro 6 mesi prima della prima dose di ZEN003694
• Compromissione della funzione gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di ZEN003694 e/o abemaciclib
• Il paziente ha una storia personale di una qualsiasi delle seguenti condizioni: sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare di origine patologica (incluse, ma non limitate a, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare) o arresto cardiaco improvviso