Testování bezpečnosti a účinnosti kombinace dvou protirakovinných léků, ZEN003694 a Abemaciclib, pro dospělé a dětské pacienty (12-17 let) s metastatickým nebo neresekovatelným karcinomem NUT a jinými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky potvrzenou malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná
• Pouze kohorta s eskalací dávky: Účastníci musí mít vyhodnotitelné onemocnění nebo měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1

• Pouze kohorta expanze dávky:

  • Účastníci musí mít diagnózu NUT karcinomu (NC) založenou na standardních kritériích pro nemoc, s diagnostickým testováním prováděným v certifikované laboratoři Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA):

    • Ektopická exprese proteinu NUT (> 50 % nádorových jader) stanovená imunohistochemickým (IHC) testováním, NEBO
    • Detekce translokace genu NUT, jak je stanoveno testováním fluorescenční in situ hybridizace (FISH).
  • Účastníci musí mít měřitelnou nemoc podle kritérií RECIST 1.1
• Je povolen jakýkoli počet předchozích linií léčby u metastatického onemocnění, včetně předchozí léčby inhibitorem BET a předchozí léčby inhibitorem CDK4/6
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, se musí zotavit (Stupeň obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky [CTCAE] = < 1) z akutních účinků chemoterapie s výjimkou reziduální alopecie nebo periferní neuropatie 2. stupně. Mezi poslední dávkou chemoterapie je vyžadována vymývací doba alespoň 21 dní (za předpokladu, že pacient nepodstoupil radioterapii)
• Pacienti, kteří podstoupili radioterapii, musí dokončit a plně se zotavit z akutních účinků radioterapie. Mezi ukončením radioterapie je nutné vymývací období alespoň 14 dní
• Účastníci mohli již dříve podstoupit chirurgickou resekci
• Věk >= 12 let. Pacienti ve věku 12-17 let musí mít v době zařazení > 40 kg. Pacienti ve věku 12-17 let se nebudou účastnit povinných biopsií nádoru. Protože nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech mladších 18 let, může tato populace vyžadovat nižší dávky a další bezpečnostní opatření a měla by být pečlivě sledována
• Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 pro účastníky >= 16 let, Lansky >= 50 %, pokud je < 16 let
• Hemoglobin >= 8 g/dl; Pacienti mohou dostávat transfuze erytrocytů k dosažení této hladiny hemoglobinu podle uvážení zkoušejícího. Počáteční léčba nesmí začít dříve než den po transfuzi erytrocytů
• Absolutní počet neutrofilů >= 1,5 x 10^9/l
• Krevní destičky >= 1 x 10^11/l
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) pro věk. Pacienti s Gilbertovým syndromem s celkovým bilirubinem < 2,0krát ULN a přímým bilirubinem v normálních mezích jsou povoleni
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x ústavní ULN pro věk
• Kreatinin v séru nebo plazmě =< 1,5 x institucionální ULN NEBO vypočítaná clearance kreatininu >= 50 ml/min (odhadem rychlosti glomerulární filtrace podle epidemiologie chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI) pro účastníky >= 18 let nebo podle Schwartzova vzorce pro účastníky 12 - 17 letý)
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV

• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese a je klinicky stabilní po dobu alespoň 1 měsíce. Pacienti musí splňovat následující kritéria:

  • Je přítomno onemocnění mimo CNS
  • Zotavení z akutní toxicity spojené s léčbou na =< CTCAE stupeň 1 nebo výchozí hodnotu (s výjimkou alopecie), bez nutnosti zvyšování dávek kortikosteroidů během posledních 7 dnů
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• Pacienti by měli mít funkční klasifikaci podle New York Heart Association třídy 2B nebo lepší
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky

• Účinky ZEN00364 a abemaciclibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že látky inhibující BETi a CDKi jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po celou dobu trvání studie. účasti na studiu. Ženy ve fertilním věku musí mít před vstupem do studie negativní těhotenský test. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži a ženy léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 3 týdny po dokončení podávání ZEN003694 a abemaciclibu

  • Pro ženy v plodném věku, které potenciálně dostávají ZEN003694, NEJSOU přijatelné formy antikoncepce samotné hormonální prostředky antikoncepce, jako je perorální, injekční, dermální, subdermální nebo lokální antikoncepce, protože jejich účinnost nebyla hodnocena při podávání v kombinaci s zkoumané léky. „Adekvátní antikoncepce“ je definována takto:

    • Používané antikoncepční metody s mírou selhání =< 1 % v kombinaci s bariérovou metodou. V kombinaci s bariérovou metodou jsou přijatelné následující antikoncepční metody: nitroděložní tělísko (IUD), nitroděložní systém (IUS) nebo perorální antikoncepční pilulky (OCP), které splňují < 1 % míru selhání, jak je uvedeno na štítku produktu. Poznámka: Hormonální nitroděložní tělíska/OCP lze použít pouze tehdy, jsou-li splněna následující kritéria: jsou vyžadovány mužské kondomy A subjekty jsou informovány o možném snížení systémových hladin hormonů z nitroděložního tělíska/OCP při užívání ZEN003694. Alternativně sterilizace mužského partnera (vazektomie s dokumentací azoospermie) před vstupem ženského subjektu do studie a tento muž je jediným partnerem tohoto subjektu. Pro tuto definici se „zdokumentovaný“ týká výsledku lékařského vyšetření subjektu zkoušejícího/navrhovaného subjektu nebo přezkoumání lékařské anamnézy subjektu pro způsobilost ke studiu, jak bylo získáno prostřednictvím ústního rozhovoru se subjektem nebo ze zdravotních záznamů subjektu.

  • Muži s partnerkami ve fertilním věku musí používat jednu z následujících metod antikoncepce:

    • Vasektomie s dokumentací azoospermie OR
    • Používání kondomu PLUS partnerské užívání vysoce účinné antikoncepce (=< 1% míra selhání za rok), jako je nitroděložní tělísko nebo systém, nebo hormonální antikoncepce, jako je antikoncepční subdermální implantát, kombinovaná estrogenová a gestagenní perorální antikoncepce, injekční gestagen, vaginální antikoncepce kroužek nebo perkutánní antikoncepční náplasti
  • Muži by neměli darovat spermie během studie a 12 týdnů po poslední dávce studovaného léku. Muži, jejichž partnerky jsou nebo otěhotní, musí pokračovat v používání kondomů po dobu 12 týdnů po poslední dávce studovaného léku
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Účastníci se sníženou rozhodovací schopností, kteří mají k dispozici zákonně oprávněného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka, mohou být způsobilí po projednání s hlavním řešitelem této studie. Pro nezletilé bude existovat samostatný proces souhlasu

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili cytotoxickou chemoterapii, imunoterapii nebo jinou zkoumanou terapii během 2 týdnů před vstupem do studie. Pro předchozí léčbu inhibitorem BET je vyžadována dvoutýdenní doba vymývání
• Účastníci, kteří podstoupili radioterapii alespoň 2 týdny před vstupem do studie. Stereotaktická radiochirurgie (SRS) během 1 týdne před vstupem do studie bude povolena
• Účastníci, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok během 3 týdnů před vstupem do studie
• Účastníci, kteří dostali inhibitory tyrosinkinázy (TKI) nebo malé molekuly během 5 poločasů nebo 1 týdne (podle toho, co je kratší) od vstupu do studie
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ZEN003694 nebo abemaciclib
• Pacienti vyžadující léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo silnými induktory enzymů CYP3A4 nebo CYP3A, nejsou způsobilí. Silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 musí být vysazeny nejméně 7 dní před první dávkou ZEN003694 a abemaciclibu. Protože se seznamy těchto agentů neustále mění, je důležité pravidelně prohlížet často aktualizovaný seznam, jako je http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; Tyto informace mohou také poskytnout lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení na: probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, těžká klidová dušnost nebo vyžadující oxygenoterapii, závažné poškození ledvin (např. odhadovaná clearance kreatininu < 30 ml/min), anamnéza velké chirurgické resekce zahrnující žaludek nebo tenké střevo nebo již existující Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida nebo již existující chronický stav vedoucí k průjmu základního stupně 2 nebo vyššího, který podle úsudku zkoušejícího by znemožnilo účast v této studii
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože ZEN003694 je látka BETi s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky přípravkem ZEN003694, mělo by být kojení přerušeno, pokud je matka léčena přípravkem ZEN003694. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Fridericiin korekční vzorec (QTcF) >= 450 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG)
• Pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou inhibitory faktoru Xa (tj. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) nebo inhibitory faktoru IIa (tj. dabigatran). Je povolen nízkomolekulární heparin
• Pacienti s radiací > 25 % kostní dřeně
• Pacienti, kteří měli radionuklid cílený na kost do 6 týdnů po první dávce ZEN003694
• Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před první dávkou ZEN003694
• Porucha gastrointestinální funkce, která může významně změnit absorpci ZEN003694 a/nebo abemaciclibu
• Pacient má v osobní anamnéze některý z následujících stavů: synkopa kardiovaskulární etiologie, ventrikulární arytmie patologického původu (včetně mimo jiné komorové tachykardie a fibrilace komor) nebo náhlá srdeční zástava