Badanie bezpieczeństwa i skuteczności połączenia dwóch leków przeciwnowotworowych, ZEN003694 i abemacyklibu, u pacjentów dorosłych i dzieci (12-17 lat) z przerzutowym lub nieoperacyjnym rakiem NUT i innymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzony histologicznie nowotwór złośliwy z przerzutami lub nieoperacyjny, w przypadku którego nie istnieją standardowe środki lecznicze lub paliatywne lub nie są one już skuteczne
• Tylko kohorta zwiększania dawki: uczestnicy muszą mieć chorobę dającą się ocenić lub chorobę mierzalną zgodnie z kryteriami RECIST 1.1

• Tylko kohorta z rozszerzeniem dawki:

  • Uczestnicy muszą mieć rozpoznanie raka NUT (NC) w oparciu o standardowe kryteria choroby, z badaniami diagnostycznymi przeprowadzonymi w certyfikowanym laboratorium Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA):

    • Ekspresja ektopowa białka NUT (> 50% jąder guza) określona metodą immunohistochemiczną (IHC), LUB
    • Wykrywanie translokacji genu NUT na podstawie testu fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH).
  • Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RECIST 1.1
• Dozwolona jest dowolna liczba wcześniejszych linii leczenia w przypadku przerzutów, w tym uprzednia terapia inhibitorem BET i uprzednia terapia inhibitorem CDK4/6
• Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię, musieli wyzdrowieć (stopień wg Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] =< 1) po ostrych skutkach chemioterapii, z wyjątkiem resztkowego łysienia lub neuropatii obwodowej stopnia 2. Pomiędzy ostatnią dawką chemioterapii wymagany jest okres wypłukiwania co najmniej 21 dni (pod warunkiem, że pacjent nie był poddawany radioterapii)
• Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię, musieli ukończyć i całkowicie wyzdrowieć z ostrych skutków radioterapii. Pomiędzy zakończeniem radioterapii wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 14 dni
• Uczestnicy mogli wcześniej przejść resekcję chirurgiczną
• Wiek >= 12 lat. Pacjenci w wieku 12-17 lat muszą mieć > 40 kg w chwili włączenia. Pacjenci w wieku 12-17 lat nie będą uczestniczyć w obowiązkowych biopsjach guza. Ponieważ nie ma danych dotyczących pacjentów w wieku poniżej 18 lat, ta populacja może wymagać mniejszych dawek i dodatkowych środków ostrożności oraz powinna być ściśle monitorowana
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 dla uczestników >= 16 lat, Lansky >= 50%, jeśli < 16 lat
• Hemoglobina >= 8 g/dl; Pacjenci mogą otrzymywać transfuzje erytrocytów, aby osiągnąć ten poziom hemoglobiny według uznania badacza. Leczenie wstępne nie może rozpocząć się wcześniej niż następnego dnia po przetoczeniu krwinek czerwonych
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1,5 x 10^9/L
• Płytki >= 1 x 10^11/L
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) dla wieku. Pacjenci z zespołem Gilberta z bilirubiną całkowitą =< 2,0-krotnością GGN i bilirubiną bezpośrednią w granicach normy
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x górna granica normy dla wieku
• Stężenie kreatyniny w surowicy lub osoczu =< 1,5 x GGN w placówce LUB obliczony klirens kreatyniny >= 50 ml/min (poprzez oszacowanie współczynnika przesączania kłębuszkowego na podstawie epidemiologii przewlekłej choroby nerek (CKD-EPI) u uczestników >= 18 lat lub wzór Schwartza dla uczestników 12 - 17-letni)
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV

• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne badania obrazowe mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazują oznak progresji i są klinicznie stabilne przez co najmniej 1 miesiąc. Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria:

  • Obecna jest choroba poza OUN
  • Ustąpienie ostrej toksyczności związanej z leczeniem do stopnia =< stopnia 1. wg CTCAE lub wartości wyjściowej (z wyjątkiem łysienia), bez konieczności zwiększania dawek kortykosteroidów w ciągu ostatnich 7 dni
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu
• Pacjenci powinni być w Klasyfikacji Czynnościowej New York Heart Association klasy 2B lub wyższej
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych

• Wpływ ZEN00364 i abemacyklibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że środki hamujące BETi i CDKi mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania i przez cały okres udziału w badaniu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego przed włączeniem do badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni i kobiety leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 3 tygodnie po zakończeniu podawania ZEN003694 i abemacyklibu

  • W przypadku kobiet w wieku rozrodczym, które potencjalnie otrzymują ZEN003694, same hormonalne środki antykoncepcyjne, takie jak doustne, wstrzykiwane, skórne, podskórne lub miejscowe środki antykoncepcyjne, NIE są akceptowalnymi formami antykoncepcji, ponieważ ich skuteczność nie została oceniona, gdy są stosowane w połączeniu z badane leki. „Odpowiednia antykoncepcja” jest zdefiniowana w następujący sposób:

    • Metody antykoncepcji o wskaźniku niepowodzeń =< 1% stosowane w połączeniu z metodą mechaniczną. Dopuszczalne jest stosowanie następujących metod antykoncepcji w połączeniu z metodą barierową: wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), system wewnątrzmaciczny (IUS) lub doustne tabletki antykoncepcyjne (OCP), które wykazują wskaźnik niepowodzeń < 1% podany na etykiecie produktu. Uwaga: Hormonalne wkładki wewnątrzmaciczne/OCP mogą być stosowane tylko wtedy, gdy spełnione są następujące kryteria: wymagane są męskie prezerwatywy ORAZ osoby badane są poinformowane o możliwości obniżenia poziomu hormonów ogólnoustrojowych z wkładki wewnątrzmacicznej/OCP podczas przyjmowania ZEN003694. Alternatywnie, sterylizacja partnera płci męskiej (wazektomia z udokumentowaniem azoospermii) przed włączeniem kobiety do badania, a ten mężczyzna jest jedynym partnerem tej osoby. W tej definicji „udokumentowany” odnosi się do wyniku badania lekarskiego uczestnika przeprowadzonego przez badacza/osobę wyznaczoną lub przeglądu historii medycznej uczestnika pod kątem zakwalifikowania do udziału w badaniu, uzyskanego w drodze ustnego wywiadu z uczestnikiem lub z dokumentacji medycznej uczestnika

  • Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować jedną z następujących metod antykoncepcji:

    • Wazektomia z dokumentacją azoospermii LUB
    • Używanie prezerwatyw PLUS stosowanie przez partnera wysoce skutecznego środka antykoncepcyjnego (=< 1% wskaźnika niepowodzeń rocznie), takiego jak wkładka lub system wewnątrzmaciczny, lub hormonalnej kontroli urodzeń, takiej jak antykoncepcyjny implant podskórny, doustna antykoncepcja złożona z estrogenu i progestagenu, progestagen do wstrzykiwań, antykoncepcyjna dopochwowa pierścienia lub przezskórnych plastrów antykoncepcyjnych
  • Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia podczas badania i przez 12 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni, których partnerki są w ciąży lub zaszli w ciążę, muszą nadal używać prezerwatyw przez 12 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji, którzy mają dostępnego przedstawiciela ustawowego (LAR) i/lub członka rodziny, mogą kwalifikować się po omówieniu tego badania z głównym badaczem. W przypadku nieletnich zostanie przeprowadzona oddzielna procedura zgody

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli cytotoksyczną chemioterapię, immunoterapię lub inną eksperymentalną terapię w ciągu 2 tygodni przed przystąpieniem do badania. W przypadku wcześniejszej terapii inhibitorem BET wymagany jest dwutygodniowy okres wymywania
• Uczestnicy, którzy przeszli radioterapię w ciągu co najmniej 2 tygodni przed przystąpieniem do badania. Dozwolona będzie radiochirurgia stereotaktyczna (SRS) w ciągu 1 tygodnia przed włączeniem do badania
• Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania
• Uczestnicy, którzy otrzymywali inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) lub małe cząsteczki w ciągu 5 okresów półtrwania lub 1 tygodnia (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed rozpoczęciem badania
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ZEN003694 lub abemacyklibu
• Pacjenci wymagający leków lub substancji, które są silnymi inhibitorami lub silnymi induktorami enzymów CYP3A4 lub CYP3A, nie kwalifikują się. Silne inhibitory lub induktory CYP3A4 należy odstawić co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki ZEN003694 i abemacyklibu. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie sprawdzać często aktualizowaną listę, taką jak http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również zawierać te informacje. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Pacjenci z niekontrolowanymi współistniejącymi chorobami, w tym między innymi: trwającym lub czynnym zakażeniem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dławicą piersiową, zaburzeniami rytmu serca, śródmiąższową chorobą płuc, ciężką dusznością spoczynkową lub wymagającą tlenoterapii, ciężką niewydolnością nerek (np. szacunkowy klirens kreatyniny < 30 ml/min), duża chirurgiczna resekcja żołądka lub jelita cienkiego w wywiadzie lub choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub istniejąca wcześniej choroba przewlekła skutkująca biegunką 2. lub wyższego stopnia wyjściowego, która w ocenie badacza wykluczają udział w tym badaniu
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ ZEN003694 jest środkiem BETi o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki ZEN003694, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona ZEN003694. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Wzór korekcji Fridericii (QTcF) >= 450 ms na elektrokardiogramie przesiewowym (EKG)
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są inhibitorami czynnika Xa (tj. rywaroksaban, apiksaban, betrixaban, edoksaban, otamiksaban, letaksaban, erybaksaban) lub inhibitorami czynnika IIa (tj. dabigatran). Dozwolona jest heparyna drobnocząsteczkowa
• Pacjenci z napromienianiem do > 25% szpiku kostnego
• Pacjenci, u których radionuklid skierowany był do kości w ciągu 6 tygodni od podania pierwszej dawki ZEN003694
• Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki ZEN003694
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego, które może znacząco zmienić wchłanianie ZEN003694 i (lub) abemacyklibu
• Pacjent ma w wywiadzie którykolwiek z następujących stanów: omdlenie o etiologii sercowo-naczyniowej, komorowe zaburzenia rytmu o podłożu patologicznym (w tym między innymi częstoskurcz komorowy i migotanie komór) lub nagłe zatrzymanie krążenia