Testando a segurança e a eficácia da combinação de dois medicamentos anticancerígenos, ZEN003694 e Abemaciclibe, para pacientes adultos e pediátricos (12 a 17 anos) com carcinoma NUT metastático ou irressecável e outros tumores sólidos

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter malignidade confirmada histologicamente que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes
• Somente coorte de escalonamento de dose: os participantes devem ter doença avaliável ou doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1

• Apenas Coorte de Expansão de Dose:

  • Os participantes devem ter um diagnóstico de carcinoma NUT (NC) com base em critérios padrão para a doença, com testes de diagnóstico realizados em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA):

    • Expressão ectópica da proteína NUT (> 50% de núcleos tumorais) conforme determinado por teste de imuno-histoquímica (IHC), OU
    • Detecção da translocação do gene NUT conforme determinado pelo teste de hibridização in situ fluorescente (FISH)
  • Os participantes devem ter doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1
• Qualquer número de linhas anteriores de terapia no cenário metastático é permitido, incluindo terapia anterior com inibidor de BET e terapia anterior com inibidor de CDK4/6
• Os pacientes que receberam quimioterapia devem ter se recuperado (critério de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] grau = < 1) dos efeitos agudos da quimioterapia, exceto para alopecia residual ou neuropatia periférica de grau 2. É necessário um período de washout de pelo menos 21 dias entre a última dose de quimioterapia (desde que o paciente não tenha recebido radioterapia)
• Os pacientes que receberam radioterapia devem ter se recuperado completamente dos efeitos agudos da radioterapia. Um período de washout de pelo menos 14 dias é necessário entre o final da radioterapia
• Os participantes podem ter sido previamente submetidos a ressecção cirúrgica
• Idade >= 12 anos. Pacientes de 12 a 17 anos de idade devem ter > 40 kg no momento da inscrição. Pacientes de 12 a 17 anos de idade não participarão das biópsias tumorais obrigatórias. Como não há dados em pacientes com menos de 18 anos de idade, essa população pode exigir doses mais baixas e precauções de segurança adicionais e deve ser monitorada de perto
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 para participantes >= 16 anos de idade, Lansky >= 50% se < 16 anos de idade
• Hemoglobina >= 8 g/dL; Os pacientes podem receber transfusões de eritrócitos para atingir esse nível de hemoglobina, a critério do investigador. O tratamento inicial não deve começar antes do dia seguinte à transfusão de eritrócitos
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 1 x 10^11/L
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior da normalidade institucional (LSN) para a idade. Pacientes com síndrome de Gilbert com bilirrubina total = < 2,0 vezes o LSN e bilirrubina direta dentro dos limites normais são permitidos
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional para idade
• Creatinina sérica ou plasmática =< 1,5 x LSN institucional OU depuração de creatinina calculada >= 50 mL/min (através da epidemiologia da doença renal crônica (CKD-EPI) estimativa da taxa de filtração glomerular para participantes >= 18 anos ou fórmula de Schwartz para participantes 12 - 17 anos)
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável

• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão e estiver clinicamente estável por pelo menos 1 mês. Os pacientes devem atender aos seguintes critérios:

  • A doença fora do SNC está presente
  • Recuperação da toxicidade aguda associada ao tratamento para =< CTCAE grau 1 ou basal (com exceção da alopecia), sem necessidade de doses crescentes de corticosteroides nos últimos 7 dias
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Os pacientes devem ter classificação funcional da New York Heart Association de classe 2B ou melhor
• Capacidade de engolir e reter medicamentos orais

• Os efeitos de ZEN00364 e abemaciclibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes inibidores de BETi e CDKi são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a duração de participação no estudo. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes da entrada no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Homens e mulheres tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 3 semanas após a conclusão de ZEN003694 e administração de abemaciclibe

  • Para mulheres grávidas que potencialmente recebem ZEN003694, os meios hormonais de controle de natalidade sozinhos, como contraceptivos orais, injetáveis, dérmicos, subdérmicos ou tópicos, NÃO são formas aceitáveis ​​de controle de natalidade, uma vez que sua eficácia não foi avaliada quando administrada em combinação com as drogas experimentais. "Contracepção adequada" é definida como o seguinte:

    • Métodos contraceptivos com taxa de falha de =< 1% usados ​​em combinação com o método de barreira. Os seguintes métodos contraceptivos são aceitáveis ​​para uso em combinação com o método de barreira: dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino (SIU) ou pílulas anticoncepcionais orais (OCPs) que atendem à taxa de falha < 1%, conforme indicado no rótulo do produto. Observação: DIUs/ACOs hormonais só podem ser usados ​​se os seguintes critérios forem atendidos: preservativos masculinos são necessários E os indivíduos são informados sobre o potencial de redução dos níveis hormonais sistêmicos do DIU/OCP ao tomar ZEN003694. Alternativamente, a esterilização do parceiro masculino (vasectomia com documentação de azoospermia) antes da entrada da mulher no estudo, e este homem é o único parceiro para essa pessoa. Para esta definição, "documentado" refere-se ao resultado do exame médico do investigador/pessoa designada do sujeito ou revisão do histórico médico do sujeito para elegibilidade do estudo, conforme obtido por meio de uma entrevista verbal com o sujeito ou dos registros médicos do sujeito

  • Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem usar um dos seguintes métodos contraceptivos:

    • Vasectomia com documentação de azoospermia OU
    • Uso de preservativo MAIS uso de contraceptivo altamente eficaz pelo parceiro (= < 1% de taxa de falha ao ano), como dispositivo ou sistema intrauterino, ou controle de natalidade hormonal, como implante subdérmico contraceptivo, estrogênio e progestágeno combinados contraceptivo oral, progestágeno injetável, contraceptivo vaginal anel ou adesivos anticoncepcionais percutâneos
  • Indivíduos do sexo masculino não devem doar esperma durante o estudo e por 12 semanas após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos do sexo masculino cujas parceiras estão ou engravidaram devem continuar a usar preservativos por 12 semanas após a última dose do medicamento do estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Participantes com capacidade de decisão prejudicada que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível podem ser elegíveis após discussão com o Pesquisador Principal deste estudo. Haverá um processo de consentimento separado para menores

Critério de exclusão:

• Participantes que tiveram quimioterapia citotóxica, imunoterapia ou outra terapia experimental dentro de 2 semanas antes de entrar no estudo. Há um período de washout necessário de duas semanas para terapia anterior com inibidor de BET
• Participantes que fizeram radioterapia pelo menos 2 semanas antes de entrar no estudo. A radiocirurgia estereotáxica (SRS) dentro de 1 semana antes de entrar no estudo será permitida
• Participantes que tiveram cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas antes de entrar no estudo
• Participantes que receberam inibidores de tirosina quinase (TKIs) ou pequenas moléculas dentro de 5 meias-vidas ou 1 semana (o que for menor) da entrada no estudo
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a ZEN003694 ou abemaciclibe
• Os pacientes que necessitam de medicamentos ou substâncias que são fortes inibidores ou fortes indutores das enzimas CYP3A4 ou CYP3A não são elegíveis. Inibidores ou indutores fortes do CYP3A4 devem ser descontinuados pelo menos 7 dias antes da primeira dose de ZEN003694 e abemaciclibe. Como as listas desses agentes mudam constantemente, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Doentes com doença intercorrente não controlada, incluindo mas não limitado a: infeção ativa ou em curso que requer terapia sistémica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, dispneia grave em repouso ou necessitando de oxigenoterapia, insuficiência renal grave (p. depuração de creatinina estimada < 30ml/min), história de ressecção cirúrgica importante envolvendo o estômago ou intestino delgado, ou doença de Crohn preexistente ou colite ulcerativa ou uma condição crônica preexistente resultando em diarreia basal de grau 2 ou superior que, no julgamento do investigador, impediria a participação neste estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque ZEN003694 é um agente BETi com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ZEN003694, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ZEN003694. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Fórmula de correção de Fridericia (QTcF) >= 450 ms no eletrocardiograma (ECG) de triagem
• Pacientes recebendo quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores do Fator Xa (ou seja, rivaroxabana, apixabana, betrixaban, edoxabana, otamixaban, letaxaban, eribaxaban) ou inibidores do Fator IIa (ou seja, dabigatrana). Heparina de baixo peso molecular é permitida
• Pacientes com radiação > 25% da medula óssea
• Pacientes que receberam um radionuclídeo direcionado ao osso dentro de 6 semanas após a primeira dose de ZEN003694
• Infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes da primeira dose de ZEN003694
• Comprometimento da função gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de ZEN003694 e/ou abemaciclibe
• O paciente tem história pessoal de qualquer uma das seguintes condições: síncope de etiologia cardiovascular, arritmia ventricular de origem patológica (incluindo, mas não limitado a, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular) ou parada cardíaca súbita