Testa säkerheten och effekten av kombinationen av två anticancerläkemedel, ZEN003694 och Abemaciclib, för vuxna och pediatriska patienter (12-17 år) med metastaserande eller icke-opererbart NUT-karcinom och andra fasta tumörer

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt bekräftade maligniteter som är metastaserande eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva
• Endast dosupptrappningskohort: Deltagare måste ha evaluerbar sjukdom eller mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier

• Endast dosexpansionskohort:

  • Deltagare måste ha en diagnos av NUT-karcinom (NC) baserat på standardkriterier för sjukdomen, med diagnostiska tester utförda i ett Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) certifierat laboratorium:

    • Ektopiskt uttryck av NUT-protein (> 50 % tumörkärnor) bestämt genom immunhistokemi (IHC) testning, ELLER
    • Detektion av NUT-gentranslokationen bestämd genom fluorescens in situ hybridisering (FISH) testning
  • Deltagare måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier
• Valfritt antal tidigare behandlingslinjer i metastaserande miljö är tillåtna, inklusive tidigare BET-hämmare och tidigare CDK4/6-hämmare
• Patienter som fått kemoterapi måste ha återhämtat sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad =< 1) från de akuta effekterna av kemoterapi förutom kvarvarande alopeci eller grad 2 perifer neuropati. En tvättperiod på minst 21 dagar krävs mellan sista kemoterapidosen (förutsatt att patienten inte fick strålbehandling)
• Patienter som fått strålbehandling måste ha fullbordat och helt återhämtat sig från de akuta effekterna av strålbehandling. En tvättperiod på minst 14 dagar krävs mellan avslutad strålbehandling
• Deltagarna kan tidigare ha genomgått kirurgisk resektion
• Ålder >= 12 år. Patienter 12-17 år måste väga > 40 kg vid inskrivningen. Patienter 12-17 år kommer inte att delta i de obligatoriska tumörbiopsierna. Eftersom det inte finns några data om patienter under 18 år kan denna population behöva lägre doser och ytterligare säkerhetsåtgärder och bör övervakas noggrant
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 för deltagare >= 16 år, Lansky >= 50 % om < 16 år
• Hemoglobin >= 8 g/dL; Patienter kan få erytrocyttransfusioner för att uppnå denna hemoglobinnivå efter utredarens gottfinnande. Initial behandling får inte påbörjas tidigare än dagen efter erytrocyttransfusionen
• Absolut antal neutrofiler >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplättar >= 1 x 10^11/L
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) för ålder. Patienter med Gilberts syndrom med totalt bilirubin =< 2,0 gånger ULN och direkt bilirubin inom normala gränser tillåts
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x institutionell ULN för ålder
• Serum- eller plasmakreatinin =< 1,5 x institutionell ULN ELLER beräknat kreatininclearance >= 50 ml/min (via uppskattning av glomerulär filtrationshastighet för kronisk njursjukdom epidemiologi (CKD-EPI) för deltagare >= 18 år gamla, eller Schwartz-formel för deltagare 12 - 17 år gammal)
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral behandling med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie
• För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas, är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd

• Patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljande hjärnavbildning efter centrala nervsystemet (CNS)-riktad terapi inte visar några tecken på progression och har varit kliniskt stabil i minst 1 månad. Patienter måste uppfylla följande kriterier:

  • Sjukdom utanför CNS är närvarande
  • Återhämtning från akut toxicitet i samband med behandlingen till =< CTCAE grad 1 eller baseline (med undantag för alopeci), utan krav på eskalerande doser av kortikosteroider under de senaste 7 dagarna
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning
• Patienter bör vara New York Heart Associations funktionella klassificering av klass 2B eller bättre
• Förmåga att svälja och behålla orala mediciner

• Effekterna av ZEN00364 och abemaciclib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom BETi- och CDKi-hämmande medel är kända för att vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestarten och under hela den tid av studiedeltagande. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest innan studiestart. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män och kvinnor som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 3 veckor efter avslutad administrering av ZEN003694 och abemaciclib

  • För fertila kvinnor som potentiellt får ZEN003694 är enbart hormonella preventivmedel, såsom orala, injicerbara, dermala, subdermala eller topikala preventivmedel INTE acceptabla former av preventivmedel, eftersom deras effekt inte har utvärderats när de ges i kombination med undersökningsläkemedlen. "Adekvat preventivmedel" definieras som följande:

    • Preventivmedel med en felfrekvens på =< 1 % används i kombination med barriärmetoden. Följande preventivmetoder är acceptabla att använda i kombination med barriärmetoden: intrauterin enhet (IUD), intrauterin system (IUS) eller orala preventivmedel (OCPs) som uppfyller < 1 % felfrekvens som anges på produktetiketten. Obs: Hormonspiral/OCP får endast användas om följande kriterier är uppfyllda: manliga kondomer krävs OCH försökspersoner informeras om risken för minskade systemiska hormonnivåer från IUD/OCP när de tar ZEN003694. Alternativt sterilisering av manlig partner (vasektomi med dokumentation av azoospermi) innan den kvinnliga försökspersonen går in i studien, och denna man är den enda partnern för den försökspersonen. För denna definition avser "dokumenterat" resultatet av utredarens/designerades medicinska undersökning av ämnet eller genomgång av försökspersonens sjukdomshistoria för studiebehörighet, som erhållits via en muntlig intervju med försökspersonen eller från försökspersonens journaler.

  • Manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder måste använda en av följande preventivmetoder:

    • Vasektomi med dokumentation av azoospermi ELLER
    • Kondomanvändning PLUS partneranvändning av ett mycket effektivt preventivmedel (=< 1 % misslyckande per år) såsom intrauterin enhet eller system, eller hormonell preventivmedel såsom preventivmedel subdermalt implantat, kombinerat östrogen och gestagen oralt preventivmedel, injicerbart gestagen, preventivmedel vaginalt ring eller perkutana p-plåster
  • Manliga försökspersoner bör inte donera spermier under studien och under 12 veckor efter den sista dosen av studiemedicinen. Manliga försökspersoner vars partner är eller blir gravida måste fortsätta att använda kondom i 12 veckor efter den sista dosen av studiemedicinering
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Deltagare med nedsatt beslutsförmåga som har en juridiskt auktoriserad representant (LAR) och/eller familjemedlem tillgänglig kan vara valbara efter diskussion med huvudutredaren för denna studie. Det kommer att finnas en separat samtyckesprocess för minderåriga

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har fått cytotoxisk kemoterapi, immunterapi eller annan undersökningsterapi inom 2 veckor innan de gick in i studien. Det finns en två veckors tvättperiod som krävs för tidigare behandling med BET-hämmare
• Deltagare som har genomgått strålbehandling inom minst 2 veckor innan de gick in i studien. Stereotaktisk strålkirurgi (SRS) inom 1 vecka före inträde i studien kommer att tillåtas
• Deltagare som har genomgått en större operation inom 3 veckor innan de gick in i studien
• Deltagare som har fått tyrosinkinashämmare (TKI) eller små molekyler inom 5 halveringstider eller 1 vecka (beroende på vilket som är kortast) efter att studien påbörjats
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ZEN003694 eller abemaciclib
• Patienter som behöver mediciner eller substanser som är starka hämmare eller starka inducerare av CYP3A4- eller CYP3A-enzymer är inte berättigade. Starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 måste avbrytas minst 7 dagar före den första dosen av ZEN003694 och abemaciclib. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinska referenstexter som Läkarens skrivbordsreferens kan också ge denna information. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till: pågående eller aktiv infektion som kräver systemisk terapi, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, svår dyspné i vila eller som kräver syrgasbehandling, gravt nedsatt njurfunktion. uppskattat kreatininclearance < 30 ml/min), en historia av större kirurgisk resektion som involverade magen eller tunntarmen, eller redan existerande Crohns sjukdom eller ulcerös kolit eller ett redan existerande kroniskt tillstånd som resulterar i baslinjegrad 2 eller högre diarré som, enligt utredarens bedömning, skulle utesluta deltagande i denna studie
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom ZEN003694 är ett BETi-medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med ZEN003694, bör amningen avbrytas om modern behandlas med ZEN003694. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Fridericias korrigeringsformel (QTcF) >= 450 msek på screening-EKG (EKG)
• Patienter som får någon medicin eller substans som är faktor Xa-hämmare (dvs rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) eller faktor IIa-hämmare (dvs. dabigatran). Heparin med låg molekylvikt är tillåtet
• Patienter med strålning till > 25 % av benmärgen
• Patienter som har haft en beninriktad radionuklid inom 6 veckor efter den första dosen av ZEN003694
• Hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före den första dosen av ZEN003694
• Nedsatt mag-tarmfunktion som avsevärt kan förändra absorptionen av ZEN003694 och/eller abemaciclib
• Patienten har en personlig historia av något av följande tillstånd: synkope av kardiovaskulär etiologi, ventrikulär arytmi av patologiskt ursprung (inklusive, men inte begränsat till, ventrikulär takykardi och ventrikelflimmer) eller plötsligt hjärtstillestånd