Fedratinib en association avec Nivolumab

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé signé disponible et patient désireux et capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.
2. Patients* ≥18 ans
3. diagnostiqué avec myélofibrose (MF) selon les critères OMS 2008 ou 2016, y compris la myélofibrose primaire (pré-fibrotique ou manifeste) et secondaire.
4. Patients avec une indication de traitement (soit des patients symptomatiques avec une splénomégalie > 11 cm de diamètre et/ou des symptômes limitant leurs activités quotidiennes, soit des patients atteints de DIPSS int-2, ou à haut risque ou MIPSS70 int ou élevé)

5. Patients sans réponse ou réponse sous-optimale à tout traitement par inhibiteur de JAK (concernant la persistance des symptômes, la splénomégalie, la cytopénie ou l'hyperprolifération) définis soit par

   • Splénomégalie persistante> 11 cm de diamètre total
   • Leucoérythroblastose persistante
   • Anémie <6,2 mmol/l (<10g/dl)
   • GB élevé (>11 Gpt/l)
   • Symptômes généraux ou constitutionnels persistants (la persistance est définie comme une réduction inférieure à 50 % par rapport à la ligne de base lors de l'utilisation du score TSS MPN10) OU échec [résistance secondaire] au traitement par inhibiteur de JAK tel que défini par les critères IWG-MRT.
6. Statut de performance ECOG <3 au dépistage et fonction organique adéquate
7. Une contraception fiable doit être maintenue tout au long de l'étude et pendant 1 mois après l'arrêt du Fedratinib ou 5 mois après l'arrêt du Nivolumab**
8. Le sujet doit être disposé à recevoir une transfusion de produits sanguins
9. Niveaux de thiamine dans la plage normale (une substitution préalable est possible)
10. État nutritionnel normal
11. Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent subir des tests de grossesse répétés (sérum ou urine) et les résultats de grossesse doivent être négatifs.
12. À moins de pratiquer l'abstinence complète des rapports hétérosexuels, les FCBP sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives adéquates (c.-à-d. taux d'échec < 1 % par an).
13. Les hommes (y compris ceux qui ont subi une vasectomie) doivent utiliser une contraception barrière (préservatifs) lorsqu'ils s'engagent dans une activité sexuelle avec FCBP. Les hommes doivent accepter de ne pas donner de sperme ou de sperme.

Critère d'exclusion:

1. Transplantation planifiée de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois et donneur approprié disponible
2. > 10 % de blastes dans un frottis de moelle osseuse (cytologie) ou > 2 x dans un frottis sanguin pendant la phase de dépistage ou > 20 % de blastes à tout moment dans un frottis de moelle osseuse ou de sang périphérique
3. Créatinine > 2 x LSN et clairance de la créatinine < 45 ml/min ; ALAT, ASAT & bilirubine > 3xULN (si impact MF sur le foie > 5xULN)
4. Nombre de plaquettes de base inférieur à 50 x 10^9/L et ANC < 1,0 x 10^9/L
5. Diagnostic de PV, ET (selon OMS 2016) ou test moléculaire positif pour BCR-ABL
6. Patients prenant des médicaments en cours pour la myélofibrose, y compris des corticostéroïdes systémiques (la liste détaillée des médicaments autorisés est fournie au paragraphe 9.1.10.4 et à l'annexe V)
7. Infection incontrôlée
8. Preuve d'une infection aiguë ou chronique par l'hépatite B, l'hépatite C, le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou la tuberculose
9. Participation actuelle à toute autre étude clinique interventionnelle dans les 30 jours précédant la première administration du produit expérimental ou à tout moment au cours de l'étude, sauf s'il s'agit d'une étude observationnelle (non interventionnelle), ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle avec la dernière dose du produit expérimental ≥ 30 jours avant la première administration du produit expérimental dans le cadre de cette étude.
10. Aucun consentement pour l'enregistrement, le stockage et le traitement des caractéristiques et de l'évolution de la maladie individuelle ainsi que des informations du médecin de famille sur la participation à l'étude
11. Pas de consentement pour la biobanque des échantillons biologiques du patient
12. Traitement antérieur avec des inhibiteurs de point de contrôle
13. Vaccination dans les 4 semaines précédant le début du traitement
14. Hypersensibilité aux IMP ou à l'un des excipients
15. Antécédents ou maladies auto-immunes non contrôlées telles que l'hépatite auto-immune, la -pneumonie, la -thyroïdite, les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, la sclérose en plaques ou les maladies rhumatologiques (y compris, mais sans s'y limiter, le lupus systémique et la vascularite)
16. Antécédents de malignité, sauf pour i) carcinome basocellulaire ou épidermoïde local traité de manière adéquate, ii) cancer de la prostate asymptomatique sans maladie métastatique connue et sans nécessité de traitement ou nécessitant uniquement une hormonothérapie et avec un antigène spécifique de la prostate normal pendant ≥ 1 an avant la randomisation, ou iii) tout autre cancer en rémission complète depuis ≥ 5 ans
17. Malignité secondaire qui limite la survie à moins de 6 mois.
18. Abus de drogue ou d'alcool au cours des 6 derniers mois
19. Les patientes qui ne peuvent pas adhérer au Plan de Prévention de la Grossesse
20. Femelles gestantes ou allaitantes
21. Niveaux de thiamine inférieurs à la limite normale malgré la supplémentation
22. Les patients qui ne peuvent pas donner leur consentement parce qu'ils ne comprennent pas la nature, la signification et les implications de l'essai clinique et ne peuvent donc pas former une intention rationnelle à la lumière des faits [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG]