Fedratinib in Kombination mit Nivolumab

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung verfügbar und Patient willens und in der Lage sein, den Zeitplan für den Studienbesuch und andere Protokollanforderungen einzuhalten.
2. Patienten* ≥18 Jahre
3. Myelofibrose (MF) gemäß den WHO-Kriterien von 2008 oder 2016 diagnostiziert wurde, einschließlich primärer (präfibrotischer oder manifester) und sekundärer Myelofibrose.
4. Patienten mit Therapieindikation (entweder symptomatische Patienten mit Splenomegalie > 11 cm Durchmesser und/oder Symptome, die ihre tägliche Aktivität einschränken oder Patienten mit DIPSS int-2, oder high risk oder MIPSS70 int oder high)

5. Patienten ohne Ansprechen oder suboptimales Ansprechen auf eine Therapie mit JAK-Inhibitoren (hinsichtlich Persistenz der Symptome, Splenomegalie, Zytopenie oder Hyperproliferation), definiert entweder durch

   • Anhaltende Splenomegalie > 11 cm Gesamtdurchmesser
   • Persistierende Leukoerythroblastose
   • Anämie < 6,2 mmol/l (< 10 g/dl)
   • Erhöhte WBC (>11 Gpt/l)
   • Persistierende allgemeine oder konstitutionelle Symptome (Persistenz ist definiert als weniger als 50 % Reduktion gegenüber dem Ausgangswert bei Verwendung des MPN10 TSS-Scores) ODER Versagen [sekundäre Resistenz] gegen die Behandlung mit JAK-Inhibitoren gemäß den IWG-MRT-Kriterien.
6. ECOG-Performance-Status < 3 beim Screening und adäquate Organfunktion
7. Eine zuverlässige Empfängnisverhütung sollte während der gesamten Studie und für 1 Monat nach Absetzen von Fedratinib oder 5 Monate nach Absetzen von Nivolumab aufrechterhalten werden**
8. Das Subjekt muss bereit sein, eine Transfusion von Blutprodukten zu erhalten
9. Thiaminspiegel im Normbereich (vorherige Substitution möglich)
10. Normaler Ernährungszustand
11. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen sich wiederholten Schwangerschaftstests (Serum oder Urin) unterziehen und die Schwangerschaftsergebnisse müssen negativ sein.
12. Sofern keine vollständige Abstinenz vom heterosexuellen Verkehr praktiziert wird, müssen sexuell aktive FCBP zustimmen, angemessene Verhütungsmethoden (d.h. Ausfallrate von < 1 % pro Jahr).
13. Männer (einschließlich derjenigen, die sich einer Vasektomie unterzogen haben) müssen bei sexuellen Aktivitäten mit FCBP Barriereverhütungsmittel (Kondome) verwenden. Männer müssen zustimmen, keinen Samen oder Spermien zu spenden.

Ausschlusskriterien:

1. Geplante hämatopoetische Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten und geeigneter Spender verfügbar
2. > 10 % Blasten im Knochenmarkausstrich (Zytologie) oder > 2x im Blutausstrich innerhalb der Screeningphase oder > 20 % Blasten jederzeit im Knochenmark- oder peripheren Blutausstrich
3. Kreatinin >2xULN und Kreatinin-Clearance <45ml/min; ALAT, ASAT & Bilirubin >3xULN (wenn MF-Einfluss auf die Leber >5xULN)
4. Baseline-Thrombozytenzahl unter 50 x 10^9/l und ANC < 1,0 x 10^9/l
5. Diagnose PV, ET (nach WHO 2016) oder positiver molekularer Test auf BCR-ABL
6. Patienten, die fortlaufend Medikamente gegen Myelofibrose erhalten, einschließlich systemischer Kortikosteroide (eine detaillierte Liste der zugelassenen Medikamente finden Sie in Abschnitt 9.1.10.4 und Anhang V)
7. Unkontrollierte Infektion
8. Nachweis einer akuten oder chronischen Infektion mit Hepatitis B, Hepatitis C, Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder Tuberkulose
9. Aktuelle Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie, sofern es sich nicht um eine beobachtende (nicht-interventionelle) Studie handelt, oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie mit letzter Dosis des Prüfpräparats ≥ 30 Tage vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats in dieser Studie.
10. Keine Einwilligung zur Erfassung, Speicherung und Verarbeitung der individuellen Krankheitsmerkmale und -verläufe sowie Information des Hausarztes über die Studienteilnahme
11. Keine Zustimmung zum Biobanking von biologischen Patientenproben
12. Vortherapie mit Checkpoint-Inhibitoren
13. Impfung innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn
14. Überempfindlichkeit gegen die IMPs oder einen der sonstigen Bestandteile
15. Vorgeschichte oder unkontrollierte Autoimmunerkrankung wie Autoimmunhepatitis, -Pneumonitis, -Thyreoiditis, chronisch entzündliche Darmerkrankung, Multiple Sklerose oder rheumatologische Erkrankungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus und Vaskulitis)
16. Malignität in der Anamnese, außer i) adäquat behandeltes lokales Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, ii) asymptomatischer Prostatakrebs ohne bekannte metastasierte Erkrankung und ohne Therapiebedarf oder nur mit Hormontherapie und mit normalem prostataspezifischem Antigen für ≥ 1 Jahr vor der Randomisierung oder iii) jeder andere Krebs, der sich seit ≥ 5 Jahren in vollständiger Remission befindet
17. Sekundäre Malignität, die das Überleben auf weniger als 6 Monate begrenzt.
18. Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb der letzten 6 Monate
19. Patientinnen, die den Schwangerschaftsverhütungsplan nicht einhalten können
20. Schwangere oder stillende Frauen
21. Thiaminspiegel unter Normalgrenze trotz Supplementierung
22. Patienten, die nicht einwilligen können, weil sie Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung nicht verstehen und sich daher im Lichte der Tatsachen keine vernünftige Absicht bilden können [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 3a AMG]