Fedratinib en combinación con nivolumab

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado firmado disponible y el paciente dispuesto y capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
2. Pacientes* ≥18 años
3. diagnosticados con mielofibrosis (MF) según los criterios de la OMS de 2008 o 2016, incluida la mielofibrosis primaria (prefibrótica o manifiesta) y secundaria.
4. Pacientes con indicación de terapia (ya sea pacientes sintomáticos con esplenomegalia > 11 cm de diámetro y/o síntomas que restringen su actividad diaria o pacientes con DIPSS int-2, o alto riesgo o MIPSS70 int o alto)

5. Pacientes sin respuesta o respuesta subóptima a cualquier terapia con inhibidores de JAK (con respecto a la persistencia de los síntomas, esplenomegalia, citopenia o hiperproliferación) definida por

   • Esplenomegalia persistente >11 cm de diámetro total
   • Leucoeritroblastosis persistente
   • Anemia <6,2 mmol/l (<10 g/dl)
   • WBC elevado (>11 Gpt/l)
   • Síntomas generales o constitucionales persistentes (la persistencia se define como una reducción de menos del 50 % con respecto a la línea de base cuando se utiliza la puntuación MPN10 TSS) O falla [resistencia secundaria] al tratamiento con inhibidores de JAK según lo definido por los criterios IWG-MRT.
6. Estado funcional ECOG <3 en la selección y función orgánica adecuada
7. Se debe mantener un método anticonceptivo confiable durante todo el estudio y durante 1 mes después de la interrupción de Fedratinib o 5 meses después de la interrupción de Nivolumab**
8. El sujeto debe estar dispuesto a recibir una transfusión de productos sanguíneos.
9. Niveles de tiamina dentro del rango normal (posible sustitución previa)
10. Estado nutricional normal
11. Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben someterse a pruebas de embarazo repetitivas (suero u orina) y los resultados del embarazo deben ser negativos.
12. A menos que practique la abstinencia total de las relaciones heterosexuales, la FCBP sexualmente activa debe aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (es decir, tasa de fracaso de < 1% por año).
13. Los hombres (incluidos aquellos que se han sometido a una vasectomía) deben usar métodos anticonceptivos de barrera (preservativos) cuando tengan relaciones sexuales con FCBP. Los hombres deben aceptar no donar semen o esperma.

Criterio de exclusión:

1. Trasplante de células madre hematopoyéticas planificado dentro de los 3 meses y donante adecuado disponible
2. >10% de blastos en frotis de médula ósea (citología) o >2x en frotis de sangre dentro de la fase de cribado o >20% de blastos en cualquier momento en frotis de médula ósea o sangre periférica
3. Creatinina >2xLSN y aclaramiento de creatinina <45ml/min; ALAT, ASAT y bilirrubina >3xULN (si el impacto de MF en el hígado es >5xULN)
4. Recuento basal de plaquetas por debajo de 50 x 10^9/L y ANC < 1,0 x 10^9/L
5. Diagnóstico de PV, ET (según OMS 2016) o prueba molecular positiva para BCR-ABL
6. Pacientes que reciben medicación continua para la mielofibrosis, incluidos los corticosteroides sistémicos (la lista detallada de medicamentos permitidos se proporciona en el párrafo 9.1.10.4 y el Apéndice V)
7. Infección descontrolada
8. Evidencia de infección aguda o crónica por hepatitis B, hepatitis C, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o tuberculosis
9. Participación actual en cualquier otro estudio clínico intervencionista dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del producto en investigación o en cualquier momento durante el estudio, a menos que sea un estudio observacional (no intervencionista), o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista con la última dosis del producto en investigación ≥30 días antes de la primera administración del producto en investigación dentro de este estudio.
10. Sin consentimiento para el registro, almacenamiento y procesamiento de las características y el curso de la enfermedad individual, así como información del médico de familia sobre la participación en el estudio
11. Sin consentimiento para el biobanco de muestras biológicas de pacientes
12. Terapia previa con inhibidores de puntos de control
13. Vacunación dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento.
14. Hipersensibilidad a los IMP o a alguno de los excipientes
15. Antecedentes de enfermedades autoinmunes o no controladas, como hepatitis autoinmune, neumonitis, tiroiditis, enfermedad intestinal inflamatoria crónica, esclerosis múltiple o enfermedades reumatológicas (incluidos, entre otros, lupus sistémico y vasculitis)
16. Antecedentes de malignidad excepto i) carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente, ii) cáncer de próstata asintomático sin enfermedad metastásica conocida y sin necesidad de tratamiento o que solo requiere tratamiento hormonal y con antígeno prostático específico normal durante ≥ 1 año antes de la aleatorización, o iii) cualquier otro cáncer que haya estado en remisión completa durante ≥ 5 años
17. Neoplasia maligna secundaria que limita la supervivencia a menos de 6 meses.
18. Abuso de drogas o alcohol en los últimos 6 meses
19. Pacientes que no pueden adherirse al Plan de Prevención de Embarazo
20. Mujeres embarazadas o en período de lactancia
21. Niveles de tiamina por debajo del límite normal a pesar de la suplementación
22. Pacientes que no pueden dar su consentimiento porque no comprenden la naturaleza, el significado y las implicaciones del ensayo clínico y, por lo tanto, no pueden formar una intención racional a la luz de los hechos [§ 40 Abs. 1 S. 3 No. 3a AMG]