Fedratinib v kombinaci s nivolumabem

Kritéria pro zařazení:

1. K dispozici je podepsaný formulář informovaného souhlasu a pacient je ochoten a schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
2. Pacienti* ve věku ≥18 let
3. s diagnostikovanou myelofibrózou (MF) podle kritérií WHO z roku 2008 nebo 2016, včetně primární (prefibrotické nebo zjevné) a sekundární myelofibrózy.
4. Pacienti s indikací k léčbě (buď symptomatickí pacienti se splenomegalií o průměru >11 cm a/nebo symptomy omezujícími jejich denní aktivitu nebo pacienti s DIPSS int-2, nebo s vysokým rizikem nebo MIPSS70 int nebo vysokým)

5. Pacienti bez odpovědi nebo suboptimální odpovědi na jakoukoli léčbu inhibitory JAK (s ohledem na přetrvávání symptomů, splenomegalii, cytopenii nebo hyperproliferaci) definovanou buď

   • Přetrvávající splenomegalie > 11 cm celkový průměr
   • Přetrvávající leukoerytroblastóza
   • Anémie <6,2 mmol/l (<10g/dl)
   • Zvýšené WBC (>11 Gpt/l)
   • Přetrvávající celkové nebo konstituční symptomy (přetrvávání je definováno jako méně než 50% snížení na výchozí hodnotu při použití skóre MPN10 TSS) NEBO selhání [sekundární rezistence] na léčbu inhibitorem JAK, jak je definováno kritérii IWG-MRT.
6. Stav výkonnosti ECOG <3 při screeningu a adekvátní orgánová funkce
7. Spolehlivá antikoncepce by měla být zachována po celou dobu studie a po dobu 1 měsíce po ukončení léčby Fedratinibem nebo 5 měsíců po ukončení léčby Nivolumabem**
8. Subjekt musí být ochoten přijímat transfuzi krevních produktů
9. Hladiny thiaminu v normálním rozmezí (předchozí substituce je možná)
10. Normální nutriční stav
11. Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí podstoupit opakované těhotenské testy (sérum nebo moč) a výsledky těhotenství musí být negativní.
12. Pokud sexuálně aktivní FCBP nepraktikuje úplnou abstinenci od heterosexuálního styku, musí souhlasit s použitím adekvátních antikoncepčních metod (tj. poruchovost < 1 % ročně).
13. Muži (včetně těch, kteří podstoupili vasektomii) musí při sexuální aktivitě s FCBP používat bariérovou antikoncepci (kondomy). Muži musí souhlasit, že nebudou darovat sperma ani sperma.

Kritéria vyloučení:

1. Plánovaná transplantace krvetvorných buněk do 3 měsíců a k dispozici vhodný dárce
2. > 10 % blastů v nátěru kostní dřeně (cytologie) nebo > 2x v krevním nátěru ve fázi screeningu nebo > 20 % blastů kdykoli v nátěru kostní dřeně nebo periferní krve
3. Kreatinin >2xULN a clearance kreatininu <45ml/min; ALT, ASAT a bilirubin >3xULN (pokud MF dopad na játra >5xULN)
4. Výchozí počet krevních destiček pod 50 x 10^9/l a ANC < 1,0 x 10^9/l
5. Diagnostika PV, ET (podle WHO 2016) nebo pozitivní molekulární test na BCR-ABL
6. Pacienti s probíhající medikací na myelofibrózu včetně systémových kortikosteroidů (podrobný seznam povolených léků je uveden v odstavci 9.1.10.4 a Příloze V)
7. Nekontrolovaná infekce
8. Důkaz akutní nebo chronické infekce hepatitidou B, hepatitidou C, virem lidské imunodeficience (HIV) nebo tuberkulózou
9. Aktuální účast v jakékoli jiné intervenční klinické studii během 30 dnů před prvním podáním hodnoceného přípravku nebo kdykoli v průběhu studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) studii, nebo během období sledování intervenční studie s poslední dávkou hodnoceného produktu ≥30 dnů před prvním podáním hodnoceného produktu v rámci této studie.
10. Žádný souhlas s registrací, uchováváním a zpracováním jednotlivých charakteristik a průběhu onemocnění a také informování rodinného lékaře o účasti ve studii
11. Žádný souhlas pro biobankování biologických vzorků pacienta
12. Předchozí terapie inhibitory kontrolních bodů
13. Očkování do 4 týdnů před zahájením léčby
14. Hypersenzitivita na IMP nebo na kteroukoli pomocnou látku
15. Anamnéza nebo nekontrolované autoimunitní onemocnění, jako je autoimunitní hepatitida, -pneumonitida, -tyreoiditida, chronické zánětlivé onemocnění střev, roztroušená skleróza nebo revmatologická onemocnění (včetně, ale bez omezení na systémový lupus a vaskulitida)
16. Malignita v anamnéze s výjimkou i) adekvátně léčeného lokálního bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, ii) asymptomatického karcinomu prostaty bez známého metastatického onemocnění a bez nutnosti léčby nebo vyžadující pouze hormonální léčbu a s normálním prostatickým specifickým antigenem po dobu ≥ 1 rok před randomizací nebo iii) jakákoli jiná rakovina, která byla v kompletní remisi po dobu ≥ 5 let
17. Sekundární malignita, která omezuje přežití na méně než 6 měsíců.
18. Zneužívání drog nebo alkoholu během posledních 6 měsíců
19. Pacientky, které nemohou dodržovat Plán prevence těhotenství
20. Těhotné nebo kojící ženy
21. Hladiny thiaminu pod normální hranicí navzdory suplementaci
22. Pacienti, kteří nemohou dát souhlas, protože nerozumí povaze, významu a důsledkům klinického hodnocení, a proto si nemohou vytvořit racionální záměr ve světle skutečností [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG]