Fedratinibe em combinação com nivolumabe

Critério de inclusão:

1. Formulário de Consentimento Informado assinado disponível e paciente disposto e capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
2. Pacientes* ≥18 anos de idade
3. diagnosticados com mielofibrose (MF) de acordo com os critérios da OMS 2008 ou 2016, incluindo mielofibrose primária (pré-fibrótica ou evidente) e secundária.
4. Pacientes com indicação de terapia (pacientes sintomáticos com esplenomegalia >11 cm de diâmetro e/ou sintomas que restringem sua atividade diária ou pacientes com DIPSS int-2, ou alto risco ou MIPSS70 int ou alto)

5. Pacientes sem resposta ou resposta subótima a qualquer terapia com inibidores de JAK (em relação à persistência de sintomas, esplenomegalia, citopenia ou hiperproliferação) definidos por

   • Esplenomegalia persistente >11 cm de diâmetro total
   • Leucoeritroblastose persistente
   • Anemia <6,2 mmol/l (<10g/dl)
   • WBC elevado (>11 Gpt/l)
   • Sintomas gerais ou constitucionais persistentes (a persistência é definida como redução inferior a 50% da linha de base ao usar o MPN10 TSS Score) OU falha [resistência secundária] ao tratamento com inibidores de JAK, conforme definido pelos critérios IWG-MRT.
6. Status de desempenho ECOG <3 na triagem e função de órgão adequada
7. A contracepção confiável deve ser mantida durante todo o estudo e por 1 mês após a descontinuação de Fedratinibe ou 5 meses após a descontinuação de Nivolumabe**
8. O sujeito deve estar disposto a receber transfusão de hemoderivados
9. Níveis de tiamina dentro da faixa normal (possível substituição prévia)
10. Estado nutricional normal
11. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ser submetidas a testes de gravidez repetitivos (soro ou urina) e os resultados da gravidez devem ser negativos.
12. A menos que pratique abstinência completa de relações heterossexuais, o FCBP sexualmente ativo deve concordar em usar métodos contraceptivos adequados (ou seja, taxa de falha < 1% ao ano).
13. Os homens (incluindo aqueles que fizeram vasectomia) devem usar contracepção de barreira (preservativos) ao se envolverem em atividades sexuais com FCBP. Os machos devem concordar em não doar sêmen ou esperma.

Critério de exclusão:

1. Transplante de células-tronco hematopoiéticas planejado dentro de 3 meses e doador adequado disponível
2. >10% de blastos em esfregaço de medula óssea (citologia) ou >2x em esfregaço de sangue na fase de triagem ou >20% de blastos a qualquer momento em esfregaços de medula óssea ou sangue periférico
3. Creatinina >2xULN e depuração de creatinina <45ml/min; ALAT, ASAT e bilirrubina >3xULN (se impacto de MF no fígado >5xULN)
4. Contagem basal de plaquetas abaixo de 50 x 10^9/L e CAN < 1,0 x 10^9/L
5. Diagnóstico de PV, ET (de acordo com a OMS 2016) ou teste molecular positivo para BCR-ABL
6. Pacientes em uso contínuo de medicamentos para mielofibrose, incluindo corticosteroides sistêmicos (a lista detalhada de medicamentos permitidos é fornecida no parágrafo 9.1.10.4 e no Apêndice V)
7. Infecção descontrolada
8. Evidência de infecção aguda ou crônica por hepatite B, hepatite C, vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou tuberculose
9. Participação atual em qualquer outro estudo clínico intervencional dentro de 30 dias antes da primeira administração do produto experimental ou a qualquer momento durante o estudo, a menos que seja um estudo observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional com a última dose do produto experimental ≥30 dias antes da primeira administração do produto experimental neste estudo.
10. Sem consentimento para registro, armazenamento e processamento das características individuais da doença e curso, bem como informações do médico de família sobre a participação no estudo
11. Sem consentimento para biobanco de amostras biológicas do paciente
12. Terapia prévia com inibidores de checkpoint
13. Vacinação nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento
14. Hipersensibilidade aos IMPs ou a qualquer um dos excipientes
15. História ou doença autoimune não controlada, como hepatite autoimune, -pneumonite, -tireoidite, doença intestinal inflamatória crônica, esclerose múltipla ou doenças reumatológicas (incluindo, entre outras, lúpus sistêmico e vasculite)
16. História de malignidade, exceto para i) carcinoma basocelular ou espinocelular local adequadamente tratado, ii) câncer de próstata assintomático sem doença metastática conhecida e sem necessidade de terapia ou requerendo apenas terapia hormonal e com antígeno específico da próstata normal para ≥ 1 ano antes da randomização, ou iii) qualquer outro câncer que esteja em remissão completa por ≥ 5 anos
17. Malignidade secundária que limita a sobrevida a menos de 6 meses.
18. Abuso de drogas ou álcool nos últimos 6 meses
19. Pacientes que não conseguem aderir ao Plano de Prevenção da Gravidez
20. Mulheres grávidas ou amamentando
21. Níveis de tiamina abaixo do limite normal, apesar da suplementação
22. Pacientes que não podem consentir porque não entendem a natureza, significado e implicações do ensaio clínico e, portanto, não podem formar uma intenção racional à luz dos fatos [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 3a AMG]