Fedratinib in combinazione con Nivolumab

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato disponibile e paziente disponibile e in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.
2. Pazienti* di età ≥18 anni
3. con diagnosi di mielofibrosi (MF) secondo i criteri dell'OMS 2008 o 2016, inclusa la mielofibrosi primaria (pre-fibrotica o conclamata) e secondaria.
4. Pazienti con indicazione alla terapia (pazienti sintomatici con splenomegalia > 11 cm di diametro e/o sintomi che limitano la loro attività quotidiana o pazienti con DIPSS int-2, o ad alto rischio o MIPSS70 int o alto)

5. Pazienti senza risposta o con risposta subottimale a qualsiasi terapia con inibitori JAK (per quanto riguarda la persistenza dei sintomi, splenomegalia, citopenia o iperproliferazione) definiti da

   • Splenomegalia persistente > 11 cm di diametro totale
   • Leucoeritroblastosi persistente
   • Anemia <6,2 mmol/l (<10 g/dl)
   • globuli bianchi elevati (>11 Gpt/l)
   • Sintomi generali o costituzionali persistenti (la persistenza è definita come una riduzione inferiore al 50% rispetto al basale quando si utilizza il punteggio TSS MPN10) OPPURE fallimento [resistenza secondaria] al trattamento con inibitori JAK come definito dai criteri IWG-MRT.
6. Performance status ECOG <3 allo screening e adeguata funzionalità degli organi
7. Deve essere mantenuta una contraccezione affidabile durante tutto lo studio e per 1 mese dopo l'interruzione di Fedratinib o 5 mesi dopo l'interruzione di Nivolumab**
8. Il soggetto deve essere disposto a ricevere trasfusioni di prodotti sanguigni
9. Livelli di tiamina entro il range normale (è possibile una precedente sostituzione)
10. Normale stato nutrizionale
11. Le donne in età fertile (FCBP) devono sottoporsi a ripetuti test di gravidanza (siero o urina) e i risultati della gravidanza devono essere negativi.
12. A meno che non pratichino la completa astinenza dai rapporti eterosessuali, i FCBP sessualmente attivi devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi adeguati (es. tasso di fallimento < 1% all'anno).
13. I maschi (compresi quelli che hanno subito una vasectomia) devono usare contraccettivi di barriera (preservativi) durante l'attività sessuale con FCBP. I maschi devono accettare di non donare seme o sperma.

Criteri di esclusione:

1. Trapianto di cellule staminali emopoietiche pianificato entro 3 mesi e donatore idoneo disponibile
2. >10% di blasti nello striscio di midollo osseo (citologia) o >2x nello striscio di sangue durante la fase di screening o >20% di blasti in qualsiasi momento nel midollo osseo o negli strisci di sangue periferico
3. Creatinina >2xULN e clearance della creatinina <45ml/min; ALAT, ASAT e bilirubina >3xULN (se impatto di MF sul fegato >5xULN)
4. Conta piastrinica al basale inferiore a 50 x 10^9/L e ANC < 1,0 x 10^9/L
5. Diagnosi di PV, ET (secondo OMS 2016) o test molecolare positivo per BCR-ABL
6. Pazienti che assumono farmaci in corso per la mielofibrosi, compresi i corticosteroidi sistemici (l'elenco dettagliato dei farmaci consentiti è fornito nel paragrafo 9.1.10.4 e nell'Appendice V)
7. Infezione incontrollata
8. Evidenza di infezione acuta o cronica da epatite B, epatite C, virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o tubercolosi
9. Attuale partecipazione a qualsiasi altro studio clinico interventistico entro 30 giorni prima della prima somministrazione del prodotto sperimentale o in qualsiasi momento durante lo studio, a meno che non si tratti di uno studio osservazionale (non interventistico), o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico con l'ultima dose del prodotto sperimentale ≥30 giorni prima della prima somministrazione del prodotto sperimentale nell'ambito di questo studio.
10. Nessun consenso per la registrazione, l'archiviazione e l'elaborazione delle caratteristiche e del decorso della singola malattia, nonché le informazioni del medico di famiglia sulla partecipazione allo studio
11. Nessun consenso per il biobancaggio dei campioni biologici del paziente
12. Precedente terapia con inibitori del checkpoint
13. Vaccinazione entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento
14. Ipersensibilità agli IMP o ad uno qualsiasi degli eccipienti
15. Storia di o malattia autoimmune incontrollata come epatite autoimmune, -polmonite, -tiroidite, malattia infiammatoria cronica intestinale, sclerosi multipla o malattie reumatologiche (incluse ma non limitate a lupus sistemico e vasculite)
16. Anamnesi di malignità ad eccezione di i) carcinoma basocellulare o squamocellulare locale adeguatamente trattato, ii) carcinoma prostatico asintomatico senza malattia metastatica nota e senza necessità di terapia o che richiede solo terapia ormonale e con normale antigene prostatico specifico per ≥ 1 anno prima della randomizzazione, o iii) qualsiasi altro tumore in remissione completa da ≥ 5 anni
17. Neoplasia secondaria che limita la sopravvivenza a meno di 6 mesi.
18. Abuso di droghe o alcol negli ultimi 6 mesi
19. Pazienti che non possono aderire al Piano di Prevenzione della Gravidanza
20. Donne incinte o che allattano
21. Livelli di tiamina al di sotto del limite normale nonostante l'integrazione
22. I pazienti che non sono in grado di acconsentire perché non comprendono la natura, il significato e le implicazioni della sperimentazione clinica e quindi non possono formare un'intenzione razionale alla luce dei fatti [§ 40 Abs. 1 S. 3 n. 3a AMG]