Fedratynib w skojarzeniu z niwolumabem

Kryteria przyjęcia:

1. Dostępny podpisany formularz świadomej zgody oraz chęć i zdolność pacjenta do przestrzegania harmonogramu wizyt w ramach badania i innych wymagań protokołu.
2. Pacjenci* w wieku ≥18 lat
3. z rozpoznaniem mielofibrozy (MF) według kryteriów WHO 2008 lub 2016, w tym pierwotnej (przedwłóknieniowej lub jawnej) i wtórnej mielofibrozy.
4. Pacjenci ze wskazaniem do leczenia (albo objawowi pacjenci ze splenomegalią >11cm średnicy i/lub objawami ograniczającymi ich codzienną aktywność lub pacjenci z DIPSS int-2 lub wysokiego ryzyka lub MIPSS70 int lub wysoki)

5. Pacjenci bez odpowiedzi lub z suboptymalną odpowiedzią na leczenie jakimkolwiek inhibitorem JAK (w odniesieniu do utrzymywania się objawów, powiększenia śledziony, cytopenii lub hiperproliferacji), definiowani albo przez

   • Utrzymująca się splenomegalia >11 cm średnicy całkowitej
   • Przewlekła leukoerytroblastoza
   • niedokrwistość <6,2 mmol/l (<10 g/dl)
   • Podwyższone leukocyty (>11 Gpt/l)
   • Utrzymujące się objawy ogólne lub ogólnoustrojowe (utrzymywanie się definiuje się jako zmniejszenie o mniej niż 50% wartości wyjściowej przy użyciu skali MPN10 TSS) LUB niepowodzenie [wtórna oporność] na leczenie inhibitorem JAK, zgodnie z kryteriami IWG-MRT.
6. Stan sprawności wg ECOG <3 podczas badania przesiewowego i odpowiednia czynność narządów
7. Należy stosować skuteczną antykoncepcję przez cały czas badania i przez 1 miesiąc po odstawieniu Fedratynibu lub 5 miesięcy po odstawieniu Niwolumabu**
8. Tester musi być chętny do przyjęcia transfuzji produktów krwiopochodnych
9. Poziomy tiaminy w normalnym zakresie (możliwa wcześniejsza substytucja)
10. Normalny stan odżywienia
11. Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą przechodzić powtarzane testy ciążowe (surowica lub mocz), a wyniki ciąży muszą być ujemne.
12. Aktywny seksualnie FCBP, o ile nie praktykuje całkowitej abstynencji od stosunków heteroseksualnych, musi wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji (tj. wskaźnik awaryjności < 1% rocznie).
13. Mężczyźni (w tym ci, którzy przeszli wazektomię) muszą stosować antykoncepcję mechaniczną (prezerwatywy) podczas aktywności seksualnej z FCBP. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia ani nasienia.

Kryteria wyłączenia:

1. Planowany przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu 3 miesięcy i dostępny odpowiedni dawca
2. >10% blastów w rozmazie szpiku kostnego (cytologia) lub >2x w rozmazie krwi w fazie przesiewowej lub >20% blastów w dowolnym momencie w rozmazie szpiku kostnego lub krwi obwodowej
3. kreatynina >2xGGN i klirens kreatyniny <45ml/min; ALAT, ASAT i bilirubina >3xGGN (jeśli wpływ MF na wątrobę >5xGGN)
4. Wyjściowa liczba płytek krwi poniżej 50 x 10^9/l i ANC < 1,0 x 10^9/l
5. Rozpoznanie PV, ET (wg WHO 2016) lub pozytywny test molekularny w kierunku BCR-ABL
6. Pacjenci przyjmujący stałe leki na zwłóknienie szpiku, w tym kortykosteroidy ogólnoustrojowe (szczegółowa lista dozwolonych leków znajduje się w punkcie 9.1.10.4 i Załączniku V)
7. Niekontrolowana infekcja
8. Dowody ostrego lub przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, zapalenia wątroby typu C, ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub gruźlicą
9. Aktualny udział w jakimkolwiek innym interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem badanego produktu lub w dowolnym momencie w trakcie badania, chyba że jest to badanie obserwacyjne (nieinterwencyjne), lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego z ostatnią dawką badanego produktu ≥30 dni przed pierwszym podaniem badanego produktu w ramach tego badania.
10. Brak zgody na rejestrację, przechowywanie i przetwarzanie indywidualnej charakterystyki i przebiegu choroby oraz informacji lekarza rodzinnego o udziale w badaniu
11. Brak zgody na biobankowanie próbek biologicznych pacjenta
12. Wcześniejsza terapia inhibitorami punktów kontrolnych
13. Szczepienie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia
14. Nadwrażliwość na IMP lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
15. Historia lub niekontrolowana choroba autoimmunologiczna, taka jak autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie płuc, zapalenie tarczycy, przewlekłe zapalenie jelit, stwardnienie rozsiane lub choroby reumatologiczne (w tym między innymi toczeń układowy i zapalenie naczyń)
16. Nowotwór złośliwy w wywiadzie, z wyjątkiem i) odpowiednio leczonego miejscowego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, ii) bezobjawowego raka gruczołu krokowego bez rozpoznanych przerzutów i niewymagającego leczenia lub wymagającego jedynie terapii hormonalnej oraz z prawidłowym antygenem swoistym dla gruczołu krokowego przez ≥ 1 rok przed randomizacją lub iii) jakikolwiek inny nowotwór, który był w całkowitej remisji przez ≥ 5 lat
17. Wtórny nowotwór, który ogranicza przeżycie do mniej niż 6 miesięcy.
18. Nadużywanie narkotyków lub alkoholu w ciągu ostatnich 6 miesięcy
19. Pacjentki, które nie mogą przestrzegać Planu Zapobiegania Ciąży
20. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
21. Poziom tiaminy poniżej normy pomimo suplementacji
22. Pacjenci, którzy nie są w stanie wyrazić zgody, ponieważ nie rozumieją natury, znaczenia i implikacji badania klinicznego, a zatem nie mogą sformułować racjonalnego zamiaru w świetle faktów [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG]