Fedratinib 联合 Nivolumab

纳入标准：

1. 提供签署的知情同意书，患者愿意并能够遵守研究访问时间表和其他协议要求。
2. 患者* ≥18 岁
3. 根据 WHO 2008 年或 2016 年标准诊断出患有骨髓纤维化 (MF)，包括原发性（纤维化前或显性）和继发性骨髓纤维化。
4. 有治疗指征的患者（有症状的脾肿大 >11cm 直径和/或症状限制其日常活动的患者或 DIPSS int-2 或高风险或 MIPSS70 int 或高的患者）

5. 对任何 JAK 抑制剂治疗无反应或反应不佳的患者（关于症状持续存在、脾肿大、血细胞减少或过度增殖）定义为

   • 持续性脾肿大 >11cm 总直径
   • 持续性白细胞增多症
   • 贫血 <6.2 mmol/l (<10g/dl)
   • 白细胞升高 (>11 Gpt/l)
   • 持续存在一般或全身症状（持续性定义为使用 MPN10 TSS 评分时基线减少不到 50%）或对 IWG-MRT 标准定义的 JAK 抑制剂治疗失败[继发性耐药]。
6. 筛查时 ECOG 体能状态 <3 且器官功能正常
7. 应在整个研究期间以及停用 Fedratinib 后 1 个月或停用 Nivolumab 后 5 个月内保持可靠的避孕措施**
8. 受试者必须愿意接受输血
9. 正常范围内的硫胺素水平（可以预先替换）
10. 正常营养状况
11. 育龄女性 (FCBP) 必须接受重复妊娠检测（血清或尿液）并且妊娠结果必须为阴性。
12. 除非完全禁止异性性交，性活跃的 FCBP 必须同意使用适当的避孕方法（即 失败率 < 每年 1%）。
13. 男性（包括接受过输精管结扎术的男性）在与 FCBP 进行性活动时必须使用屏障避孕（避孕套）。 男性必须同意不捐献精液或精子。

排除标准：

1. 计划在3个月内进行造血干细胞移植并有合适的供体
2. 骨髓涂片（细胞学）中原始细胞 >10% 或筛选阶段血涂片中原始细胞 >2x，或骨髓或外周血涂片中任何时间原始细胞 >20%
3. 肌酐 >2xULN 和肌酐清除率 <45ml/min； ALAT、ASAT 和胆红素 >3xULN（如果 MF 对肝脏的影响 >5xULN）
4. 基线血小板计数低于 50 x 10^9/L 且 ANC < 1.0 x 10^9/L
5. PV、ET 的诊断（根据 WHO 2016）或 BCR-ABL 分子检测阳性
6. 正在接受包括全身性皮质类固醇在内的骨髓纤维化药物治疗的患者（第 9.1.10.4 段和附录 V 中提供了允许药物的详细清单）
7. 不受控制的感染
8. 有乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或肺结核急性或慢性感染的证据
9. 在首次使用研究产品前 30 天内或在研究期间的任何时间参与任何其他介入性临床研究，除非是观察性（非介入性）研究，或在介入性研究的随访期间在本研究中首次给予研究产品之前，最后一剂研究产品≥30 天。
10. 未同意注册、存储和处理个体疾病特征和病程以及家庭医生参与研究的信息
11. 未同意对患者的生物标本进行生物样本库
12. 既往接受检查点抑制剂治疗
13. 治疗开始前 4 周内接种疫苗
14. 对 IMP 或任何赋形剂过敏
15. 自身免疫性疾病史或不受控制的自身免疫性疾病，例如自身免疫性肝炎、肺炎、甲状腺炎、慢性炎症性肠病、多发性硬化症或风湿病（包括但不限于系统性狼疮和血管炎）
16. 恶性肿瘤史，除了 i) 充分治疗的局部基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，ii) 无症状前列腺癌，无已知转移性疾病且无需治疗或仅需激素治疗且前列腺特异性抗原正常≥ 1随机化前一年，或 iii) 已完全缓解 ≥ 5 年的任何其他癌症
17. 将生存期限制在 6 个月以下的继发性恶性肿瘤。
18. 最近 6 个月内吸毒或酗酒
19. 不能坚持妊娠预防计划的患者
20. 怀孕或哺乳期女性
21. 尽管补充，硫胺素水平仍低于正常限度
22. 由于不了解临床试验的性质、意义和意义，因此不能根据事实形成合理意图而无法同意的患者[§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr。 3a AMG]