Étude de l'innocuité, de la pharmacocinétique et de l'efficacité de l'APG-5918 dans les tumeurs solides avancées ou les lymphomes

Critère d'intégration:

• A un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1 en escalade de dose ou de 0 à 2 en expansion de dose
• A une espérance de vie > 3 mois

• A une malignité : avec des tumeurs solides localement avancées ou métastatiques confirmées histologiquement ou cytologiquement ou un lymphome non hodgkinien (LNH) récidivant ou réfractaire qui ont une progression de la maladie après un traitement avec les thérapies disponibles qui sont connues pour conférer un bénéfice clinique.

  1. a une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1 pour les tumeurs solides avancées, y compris, mais sans s'y limiter, le carcinome du nasopharynx, le cancer de la prostate résistant à la castration, le cancer gastrique, le carcinome à cellules claires de l'ovaire, le mésothéliome et le sarcome
  2. a une maladie mesurable basée sur les critères de réponse de Cheson du lymphome non hodgkinien pour le LNH
• Pour les sujets atteints de lymphome à cellules B : a documenté le statut de mutation EZH2 ou est disposé à effectuer un test de statut de mutation EZH2
• Pour les sujets atteints de sarcome : les patients atteints de sarcome épithélioïde ou de sarcome avec des signes confirmés de statut SMARCB1 aberrant sont préférés
• Pour les sujets atteints d'un cancer de la prostate : les patients doivent présenter des preuves de résistance à la castration (comme en témoigne une élévation confirmée de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) (selon les critères du groupe de travail sur le cancer de la prostate [PCWG3]) et de la testostérone sérique des niveaux de castration (c.-à-d. ≤ 50 ng/dL))

• Fonction hématologique adéquate définie comme :

  1. ANC ≥ 1,0 x 10˄9/L indépendamment du soutien du facteur de croissance dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude
  2. Hémoglobine ≥ 9 g/dL sans transfusion ni facteur de croissance dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude
  3. Numération plaquettaire ≥ 75 x 10˄9/L sans soutien transfusionnel dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude

• Fonction hépatique et rénale adéquate définie comme :

  1. AST et ALT ≤ 3 x limite supérieure de la normale (LSN) (≤ 5 x LSN si métastases hépatiques)
  2. Clairance de la créatinine calculée ≥ 50 ml/min à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault
  3. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf si elle est considérée comme secondaire au syndrome de Gilbert et principalement à la bilirubinémie indirecte)
• PT et aPTT ≤2 x LSN
• Troponine ≤ 2 x LSN
• Intervalle QTcF ≤ 470 ms pour tous les sexes (moyenne (triple) n = 3), mesuré entre 2 et 5 minutes d'intervalle
• Métastases cérébrales stables avec symptômes neurologiques contrôlés cliniquement

• Volonté d'utiliser la contraception soit par une véritable abstinence, soit par l'utilisation d'une méthode jugée efficace par l'investigateur par les hommes et les femmes en âge de procréer et leurs partenaires tout au long de la période de traitement et pendant au moins trois mois après la dernière dose du médicament à l'étude . Remarque : Les participantes non susceptibles de procréer sont définies comme suit :

  1. chirurgicalement stérile,
  2. ménopausée depuis 12 mois, ou
  3. recevant une dose stable de contraceptif oral, implanté, transdermique ou injectable pendant au moins 3 mois avec la dernière dose de contraceptif injectable dans les 2 mois (les antécédents de ménopause non chirurgicale doivent être confirmés par les taux d'hormone folliculo-stimulante et d'hormone lutéinisante tels que définis par les plages de laboratoire établies )
• Capacité à comprendre et volonté de signer un formulaire de consentement éclairé écrit (le formulaire de consentement doit être signé par le patient avant toute procédure spécifique à l'étude)
• Volonté et capacité à se conformer aux procédures d'étude et à l'examen de suivi

Critère d'exclusion:

• Recevoir une thérapie anticancéreuse concomitante (chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, à l'exception des hormones pour l'hypothyroïdie ou la thérapie de remplacement des œstrogènes (ERT), analogues anti-œstrogènes, agonistes nécessaires pour supprimer le sérum niveaux de testostérone); ou toute thérapie expérimentale dans les 14 jours ou 5 fois la demi-vie de la molécule avant la première dose du médicament à l'étude
• Thérapie stéroïdienne à visée anti-néoplasique dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
• Poursuite des toxicités dues à une radiothérapie antérieure, à une thérapie ciblée, à une immunothérapie ou à des agents chimiothérapeutiques qui ne récupèrent pas jusqu'à < Grade 2, sauf alopécie ou leucodermie
• A des conditions gastro-intestinales qui pourraient affecter l'absorption d'APG-5918 de l'avis de l'investigateur
• L'utilisation de doses thérapeutiques d'anticoagulants est exclue, ainsi que d'agents antiplaquettaires ; les médicaments anticoagulants à faible dose utilisés pour maintenir la perméabilité d'un cathéter intraveineux central sont autorisés
• A reçu un produit biologique (G-CSF, GM-CSF ou érythropoïétine) dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
• Échec de récupération adéquate, à en juger par l'investigateur, d'interventions chirurgicales antérieures. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours suivant l'entrée à l'étude et patients ayant subi une intervention chirurgicale mineure dans les 14 jours suivant l'entrée à l'étude.

• Troubles cardiaques graves définis comme :

  1. Maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), y compris une arythmie préexistante non contrôlée cliniquement significative, une insuffisance cardiaque congestive ou une cardiomyopathie
  2. Angine de poitrine instable, infarctus du myocarde ou procédure de revascularisation coronarienne dans les ≤ 3 mois précédant le début du traitement à l'étude
  3. Échocardiographie montrant une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %
  4. hypertension mal contrôlée, ou antécédents de mauvaise observance des schémas thérapeutiques antihypertenseurs
• Métastases cérébrales symptomatiques selon l'évaluation clinique dues à l'atteinte tumorale du système nerveux central (SNC). Les patients atteints de tumeurs du SNC qui ont été traités sont asymptomatiques et qui ont arrêté les stéroïdes (pour le traitement des tumeurs du SNC) pendant ≤ 28 jours peuvent être inclus.
• Infection fongique, bactérienne et/ou virale symptomatique active. Les patients avec le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) bien contrôlé, l'hépatite B ou C peuvent être inscrits.
• Traitement antérieur avec des inhibiteurs du développement de l'ectoderme embryonnaire (EED)
• Traitement concomitant avec des médicaments allongeant l'intervalle QT
• Antécédents médicaux des Torsades de Pointes
• Patients présentant une allergie connue ou suspectée ou une hypersensibilité aux médicaments/composés de composition similaire à l'APG-5918 ou à d'autres inhibiteurs de l'EED
• Toute autre condition ou circonstance qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapte à participer à l'étude
• Autres maladies malignes que celles traitées dans cette étude à l'exception de : malignité guérie sans récidive dans les 3 ans précédant l'entrée dans l'étude ; cancer de la peau basocellulaire et épidermoïde complètement réséqué ; carcinome in situ complètement réséqué de tout type
• Patients atteints d'un lymphome non hodgkinien ayant déjà reçu une allogreffe de cellules souches
• Conditions médicales graves et / ou incontrôlées qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient affecter la sécurité de l'individu ou altérer l'évaluation du résultat de l'étude
• Thérapie stéroïdienne à long terme, sauf pour ce qui suit : 10 mg de prednisone (ou équivalent) par jour ou des doses inférieures de stéroïdes pour le contrôle des nausées, des vomissements, des maladies auto-immunes actives et des allergies saisonnières ou la prévention de l'insuffisance corticosurrénalienne Remarque : les stéroïdes topiques ou les stéroïdes inhalés sont autorisé
• Femmes enceintes (confirmées par le test de la gonadotrophine chorionique humaine (HCG)) ou femmes allaitantes