Studie bezpečnosti, farmakokinetiky a účinnosti APG-5918 u pokročilých pevných nádorů nebo lymfomů

Kritéria pro zařazení:

• Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1 při eskalaci dávky nebo 0 až 2 při rozšiřování dávky
• Má předpokládanou životnost > 3 měsíce

• Má malignitu: s histologicky nebo cytologicky potvrzenými lokálně pokročilými nebo metastatickými solidními nádory nebo relabujícím či refrakterním non-Hodgkinovým lymfomem (NHL), u kterých došlo k progresi onemocnění po léčbě dostupnými terapiemi, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos.

  1. má měřitelné onemocnění založené na RECIST 1.1 pro pokročilé solidní nádory, včetně, ale bez omezení na ně, nazofaryngeálního karcinomu, kastračně rezistentní rakoviny prostaty, rakoviny žaludku, ovariálního karcinomu z jasných buněk, mezoteliomu a sarkomu
  2. má měřitelné onemocnění založené na kritériích odezvy Non-Hodgkinova lymfomu Cheson pro NHL
• Pro subjekty s B buněčným lymfomem: má zdokumentovaný stav mutace EZH2 nebo je ochoten provést testování stavu mutace EZH2
• Pro subjekty se sarkomem: preferují se pacienti s epiteloidním sarkomem nebo sarkomem s potvrzeným průkazem aberantního stavu SMARCB1
• Pro subjekty s rakovinou prostaty: pacienti musí mít průkaz kastrační rezistence (jak je prokázáno potvrzeným zvýšeným prostatickým specifickým antigenem (PSA) (podle kritérií pracovní skupiny pro rakovinu prostaty [PCWG3]) a sérovým testosteronem na kastrační hladiny (tj. ≤ 50 ng/dl))

• Adekvátní hematologická funkce definovaná jako:

  1. ANC ≥1,0 ​​x 10˄9/l nezávisle na podpoře růstovým faktorem během 7 dnů od první dávky studovaného léku
  2. Hemoglobin ≥9 g/dl bez transfuze nebo podpory růstovým faktorem během 7 dnů po první dávce studovaného léku
  3. Počet krevních destiček ≥ 75 x 10˄9/l bez transfuzní podpory do 7 dnů od první dávky studovaného léku

• Přiměřená funkce jater a ledvin definovaná jako:

  1. AST a ALT ≤ 3 x horní hranice normálu (ULN) (≤ 5 x ULN, pokud jsou metastázy v játrech)
  2. Vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce
  3. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (s výjimkou případů, kdy je považován za sekundární ke Gilbertovu syndromu a primárně nepřímé bilirubinemii)
• PT a aPTT ≤2 x ULN
• Troponin ≤ 2 x ULN
• QTcF interval ≤ 470 ms pro všechna pohlaví (průměr (triplikát) n = 3), měřeno mezi 2–5 minutami
• Stabilní mozkové metastázy s klinicky kontrolovanými neurologickými příznaky

• Ochota používat antikoncepci buď skutečnou abstinencí, nebo použitím metody, kterou zkoušející považuje za účinnou pacienty i ženami ve fertilním věku a jejich partnery po celou dobu léčby a po dobu alespoň tří měsíců po poslední dávce studovaného léku . Poznámka: Ženy s potenciálem neplodit děti jsou definovány jako:

  1. chirurgicky sterilní,
  2. postmenopauzální na 12 měsíců, popř
  3. užívání stabilní dávky perorální, implantované, transdermální nebo injekční antikoncepce po dobu nejméně 3 měsíců s poslední dávkou injekční antikoncepce do 2 měsíců (nechirurgická menopauza musí být potvrzena hladinami folikuly stimulujícího hormonu a luteinizačního hormonu podle stanovených laboratorních rozmezí )
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas (formulář souhlasu musí podepsat pacient před jakýmikoli postupy specifickými pro studii)
• Ochota a schopnost dodržovat studijní postupy a navazující zkoušky

Kritéria vyloučení:

• Současná protinádorová léčba (chemoterapie, radioterapie, chirurgie, imunoterapie, hormonální terapie, cílená léčba, biologická léčba, s výjimkou hormonů pro hypotyreózu nebo estrogenní substituční terapie (ERT), antiestrogenové analogy, agonisté potřebné k potlačení sérové ​​hladiny hladiny testosteronu); nebo jakákoliv hodnocená terapie během 14 dnů nebo 5násobku poločasu molekuly před první dávkou studovaného léku
• Steroidní terapie pro antineoplastický záměr během 7 dnů před první dávkou studovaného léku
• Přetrvávání toxicit v důsledku předchozí radioterapie, cílené terapie, imunoterapie nebo chemoterapeutických látek, které se nezotavily na < stupeň 2, s výjimkou alopecie nebo leukodermie
• Má gastrointestinální stavy, které by mohly ovlivnit absorpci APG-5918 podle názoru zkoušejícího
• Použití terapeutických dávek antikoagulancií je vyloučeno spolu s antiagregačními látkami; jsou povoleny nízkodávkové antikoagulační léky, které se používají k udržení průchodnosti centrálního intravenózního katétru
• Obdržel(a) biologické (G-CSF, GM-CSF nebo erytropoetin) během 7 dnů před první dávkou studovaného léku
• Neschopnost adekvátně se zotavit, jak posoudil zkoušející, z předchozích chirurgických zákroků. Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok do 28 dnů od vstupu do studie, a pacienti, kteří měli menší chirurgický zákrok do 14 dnů od vstupu do studie.

• Těžké srdeční stavy definované jako:

  1. Srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), včetně již existující nekontrolované klinicky významné arytmie, městnavého srdečního selhání nebo kardiomyopatie
  2. Nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo koronární revaskularizační procedura během ≤ 3 měsíců před zahájením studijní léčby
  3. Echokardiografie ukazující ejekční frakci levé komory (LVEF) < 50 %
  4. špatně kontrolovaná hypertenze nebo anamnéza špatné kompliance s antihypertenzními léčebnými režimy
• Symptomatické metastázy do mozku podle klinického hodnocení v důsledku nádorového postižení centrálního nervového systému (CNS). Mohou být zařazeni pacienti s nádory CNS, kteří byli léčeni, asymptomatičtí a kteří vysadili steroidy (k léčbě nádorů CNS) po dobu ≤ 28 dnů.
• Aktivní symptomatická plísňová, bakteriální a/nebo virová infekce. Mohou být zařazeni pacienti s dobře kontrolovaným virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B nebo C.
• Předchozí léčba inhibitory vývoje embryonálního ektodermu (EED).
• Současná léčba léky prodlužujícími QT interval
• Lékařská anamnéza Torsades de Pointes
• Pacienti se známou nebo suspektní alergií nebo přecitlivělostí na léky/sloučeniny podobného složení jako APG-5918 nebo jiné inhibitory EED
• Jakýkoli jiný stav nebo okolnost by podle názoru zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro účast ve studii
• Jiná zhoubná onemocnění než ta, která jsou léčena v této studii, s výjimkou: vyléčené malignity bez recidivy během 3 let před vstupem do studie; kompletně resekovaný bazocelulární a spinocelulární karcinom kůže; kompletně resekovaný karcinom in situ jakéhokoli typu
• Pacienti s non-Hodgkinským lymfomem, kteří dříve podstoupili alogenní transplantaci kmenových buněk
• Závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, které by podle názoru zkoušejícího mohly ovlivnit bezpečnost jednotlivce nebo narušit hodnocení výsledku studie
• Dlouhodobá léčba steroidy, s výjimkou následujících: 10 mg prednisonu (nebo ekvivalentu) denně nebo nižších dávek steroidů pro kontrolu nevolnosti, zvracení, aktivního autoimunitního onemocnění a sezónních alergií nebo prevenci adrenokortikální insuficience Poznámka: topické steroidy nebo inhalační steroidy jsou povoleno
• Těhotné (potvrzeno testem na lidský choriový gonadotropin (HCG)) nebo kojící ženy