Изучение безопасности, фармакокинетики и эффективности APG-5918 при запущенных солидных опухолях или лимфомах

Критерии включения:

• Имеет статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1 при увеличении дозы или от 0 до 2 при увеличении дозы.
• Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев

• Имеет злокачественное новообразование: с гистологически или цитологически подтвержденными местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями или рецидивирующей или рефрактерной неходжкинской лимфомой (НХЛ), у которых наблюдается прогрессирование заболевания после лечения доступными методами лечения, которые, как известно, приносят клиническую пользу.

  1. имеет поддающееся измерению заболевание на основе RECIST 1.1 для распространенных солидных опухолей, включая, помимо прочего, карциному носоглотки, резистентный к кастрации рак предстательной железы, рак желудка, светлоклеточный рак яичников, мезотелиому и саркому.
  2. имеет измеримое заболевание, основанное на критериях ответа неходжкинской лимфомы Чесона для НХЛ
• Для субъектов с В-клеточной лимфомой: имеет задокументированный статус мутации EZH2 или готов выполнить тестирование статуса мутации EZH2
• Для субъектов с саркомой: предпочтительны пациенты с эпителиоидной саркомой или саркомой с подтвержденными признаками аберрантного статуса SMARCB1.
• Для субъектов с раком предстательной железы: пациенты должны иметь доказательства резистентности к кастрации (о чем свидетельствует подтвержденный повышенный уровень простат-специфического антигена (ПСА) (согласно критериям Рабочей группы по раку простаты [PCWG3]) и уровень тестостерона в сыворотке кастрационного уровня (т. ≤ 50 нг/дл))

• Адекватная гематологическая функция определяется как:

  1. ANC ≥1,0 ​​x 109/л независимо от поддержки фактора роста в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата
  2. Гемоглобин ≥9 г/дл без переливания или поддержки фактора роста в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата
  3. Количество тромбоцитов ≥ 75 x 109/л без трансфузионной поддержки в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата

• Адекватная функция печени и почек определяется как:

  1. АСТ и АЛТ ≤ 3 x верхняя граница нормы (ВГН) (≤ 5 x ВГН при наличии метастазов в печени)
  2. Расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
  3. Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН (за исключением случаев, когда считается вторичным по отношению к синдрому Жильбера и преимущественно непрямой билирубинемии)
• ПВ и аЧТВ ≤2 x ВГН
• Тропонин ≤ 2 х ВГН
• Интервал QTcF ≤470 мс для всех полов (среднее значение (в трех повторностях) n = 3), измеренный с интервалом 2–5 минут.
• Стабильные метастазы в головной мозг с клинически контролируемой неврологической симптоматикой

• Готовность использовать контрацепцию путем полного воздержания или использования метода, который исследователь считает эффективным, как у мужчин, так и у женщин детородного возраста и их партнеров в течение всего периода лечения и в течение как минимум трех месяцев после последней дозы исследуемого препарата. . Примечание. Участницы женского пола с недетородным потенциалом определяются как:

  1. хирургически стерильный,
  2. постменопаузе в течение 12 месяцев или
  3. получение стабильной дозы пероральных, имплантированных, трансдермальных или инъекционных контрацептивов в течение не менее 3 месяцев с последней дозой инъекционного контрацептива в течение 2 месяцев (нехирургическая менопауза в анамнезе должна быть подтверждена уровнями фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона в соответствии с установленными лабораторными диапазонами) )
• Способность понимать и готовность подписать письменную форму информированного согласия (форма согласия должна быть подписана пациентом до проведения любых процедур, связанных с исследованием)
• Готовность и способность соблюдать процедуры исследования и последующего обследования

Критерий исключения:

• Сопутствующая противораковая терапия (химиотерапия, лучевая терапия, хирургия, иммунотерапия, гормональная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, за исключением гормонов при гипотиреозе или заместительной терапии эстрогенами (ЗТ), аналоги антиэстрогенов, агонисты, необходимые для подавления сыворотки уровень тестостерона); или любая исследуемая терапия в течение 14 дней или 5-кратного периода полураспада молекулы до первой дозы исследуемого препарата
• Стероидная терапия с целью противоопухолевого лечения в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Продолжение токсичности из-за предшествующей лучевой терапии, таргетной терапии, иммунотерапии или химиотерапевтических агентов, которые не восстанавливаются до < степени 2, за исключением алопеции или лейкодермии.
• Имеет желудочно-кишечные заболевания, которые могут повлиять на абсорбцию APG-5918, по мнению исследователя.
• Исключается применение терапевтических доз антикоагулянтов одновременно с антиагрегантами; разрешены низкие дозы антикоагулянтов, которые используются для поддержания проходимости центрального внутривенного катетера.
• Получал биопрепарат (G-CSF, GM-CSF или эритропоэтин) в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Неспособность адекватно восстановиться, по мнению исследователя, после предшествующих хирургических процедур. Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 28 дней после включения в исследование, и пациенты, перенесшие небольшую операцию в течение 14 дней после включения в исследование.

• Тяжелые сердечные заболевания, определяемые как:

  1. Сердечное заболевание класса III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), включая ранее существовавшую неконтролируемую клинически значимую аритмию, застойную сердечную недостаточность или кардиомиопатию
  2. Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или процедура коронарной реваскуляризации в течение ≤ 3 месяцев до начала исследуемого лечения
  3. Эхокардиография, показывающая фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%
  4. плохо контролируемая артериальная гипертензия или плохое соблюдение антигипертензивных препаратов в анамнезе
• Симптоматические метастазы в головной мозг по данным клинической оценки из-за поражения опухолью центральной нервной системы (ЦНС). Пациенты с опухолями ЦНС, прошедшие лечение, не имеют симптомов и которые прекратили прием стероидов (для лечения опухолей ЦНС) в течение ≤ 28 дней, могут быть включены в исследование.
• Активная симптоматическая грибковая, бактериальная и/или вирусная инфекция. В исследование могут быть включены пациенты с хорошо контролируемым вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатитом В или С.
• Предварительное лечение ингибиторами развития эмбриональной эктодермы (EED)
• Параллельное лечение препаратами, удлиняющими интервал QT.
• История болезни Torsades de Pointes
• Пациенты с известной или предполагаемой аллергией или повышенной чувствительностью к препаратам/соединениям, близким по составу к APG-5918 или другим ингибиторам ЭЭД.
• Любое другое состояние или обстоятельство, которое, по мнению исследователя, сделало бы пациента непригодным для участия в исследовании.
• Другие злокачественные заболевания, кроме тех, которые лечатся в этом исследовании, за исключением: излеченного злокачественного новообразования без рецидива в течение 3 лет до включения в исследование; полностью резецированный базально-клеточный и плоскоклеточный рак кожи; полностью удаленная карцинома in situ любого типа
• Пациенты с неходжкинской лимфомой, ранее перенесшие аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
• Тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на безопасность человека или ухудшить оценку результатов исследования.
• Длительная стероидная терапия, за исключением следующего: 10 мг преднизолона (или эквивалента) ежедневно или более низкие дозы стероидов для контроля тошноты, рвоты, активного аутоиммунного заболевания и сезонных аллергий или профилактики недостаточности коры надпочечников Примечание: местные стероиды или ингаляционные стероиды допустимый
• Беременные (подтверждено анализом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)) или кормящие женщины