Badanie bezpieczeństwa, farmakokinetyki i skuteczności APG-5918 w zaawansowanych guzach litych lub chłoniakach

Kryteria przyjęcia:

• Ma stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący od 0 do 1 przy zwiększaniu dawki lub od 0 do 2 przy zwiększaniu dawki
• Ma oczekiwaną długość życia> 3 miesiące

• Ma nowotwór złośliwy: z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym guzem litym lub nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem nieziarniczym (NHL), u którego występuje progresja choroby po leczeniu dostępnymi terapiami, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne.

  1. ma mierzalną chorobę opartą na RECIST 1.1 dla zaawansowanych guzów litych, w tym między innymi raka nosogardła, raka prostaty opornego na kastrację, raka żołądka, raka jasnokomórkowego jajnika, międzybłoniaka i mięsaka
  2. ma mierzalną chorobę w oparciu o kryteria odpowiedzi na chłoniaka nieziarniczego Chesona dla NHL
• Dla pacjentów z chłoniakiem z komórek B: ma udokumentowany status mutacji EZH2 lub jest chętny do wykonania badania statusu mutacji EZH2
• Dla pacjentów z mięsakiem: preferowani są pacjenci z mięsakiem nabłonkowatym lub mięsakiem z potwierdzonym dowodem nieprawidłowego statusu SMARCB1
• W przypadku pacjentów z rakiem gruczołu krokowego: pacjenci muszą wykazywać oporność na kastrację (potwierdzoną podwyższonym stężeniem antygenu swoistego dla gruczołu krokowego (PSA) (zgodnie z kryteriami Grupy Roboczej ds. Raka Prostaty [PCWG3]) oraz kastracyjny poziom testosteronu w surowicy (tj. ≤ 50 ng/dl))

• Odpowiednia funkcja hematologiczna zdefiniowana jako:

  1. ANC ≥1,0 ​​x 10˄9/l niezależnie od wspomagania czynnikiem wzrostu w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
  2. Hemoglobina ≥9 g/dl bez transfuzji lub wspomagania czynnikiem wzrostu w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku
  3. Liczba płytek krwi ≥ 75 x 10˄9/l bez wsparcia transfuzji w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku

• Odpowiednia czynność wątroby i nerek zdefiniowana jako:

  1. AspAT i AlAT ≤ 3 x górna granica normy (GGN) (≤ 5 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby)
  2. Obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta
  3. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x GGN (z wyjątkiem sytuacji, gdy uważa się ją za wtórną do zespołu Gilberta i przede wszystkim bilirubinemii pośredniej)
• PT i aPTT ≤2 x GGN
• Troponina ≤ 2 x GGN
• Odstęp QTcF ≤470 ms dla wszystkich płci (średnia (potrójna) n = 3), mierzony w odstępie 2-5 minut
• Stabilne przerzuty do mózgu z kontrolowanymi klinicznie objawami neurologicznymi

• Chęć stosowania antykoncepcji poprzez rzeczywistą abstynencję lub stosowanie metody uznanej przez badacza za skuteczną zarówno przez mężczyzn, jak i kobiety w wieku rozrodczym oraz ich partnerki przez cały okres leczenia i przez co najmniej trzy miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku . Uwaga: Uczestniczki, które nie mogą zajść w ciążę, definiuje się jako:

  1. sterylny chirurgicznie,
  2. po menopauzie przez 12 miesięcy lub
  3. otrzymujących stabilną dawkę doustnych, wszczepionych, przezskórnych lub wstrzykiwanych środków antykoncepcyjnych przez co najmniej 3 miesiące, z ostatnią dawką środków antykoncepcyjnych w postaci wstrzyknięć w ciągu 2 miesięcy (niechirurgiczna historia menopauzy musi być potwierdzona przez poziomy hormonu folikulotropowego i hormonu luteinizującego określone w ustalonych zakresach laboratoryjnych) )
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego formularza świadomej zgody (formularz zgody musi zostać podpisany przez pacjenta przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem)
• Gotowość i zdolność do przestrzegania procedur badania i badań kontrolnych

Kryteria wyłączenia:

• Przyjmowanie jednoczesnej terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, z wyjątkiem hormonów stosowanych w niedoczynności tarczycy lub estrogenowej terapii zastępczej (ERT), analogów antyestrogenowych, agonistów niezbędnych do supresji surowicy poziom testosteronu); lub jakakolwiek eksperymentalna terapia w ciągu 14 dni lub 5-krotności okresu półtrwania cząsteczki przed pierwszą dawką badanego leku
• Terapia sterydowa w celu przeciwnowotworowym w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Utrzymująca się toksyczność spowodowana wcześniejszą radioterapią, terapią celowaną, immunoterapią lub chemioterapeutykami, które nie zmniejszają się do stopnia <2, z wyjątkiem łysienia lub leukodermii
• Ma dolegliwości żołądkowo-jelitowe, które w opinii Śledczego mogą mieć wpływ na wchłanianie APG-5918
• Wyklucza się stosowanie terapeutycznych dawek leków przeciwzakrzepowych oraz leków przeciwpłytkowych; dozwolone są leki przeciwzakrzepowe w małych dawkach, które są stosowane w celu utrzymania drożności centralnego cewnika dożylnego
• Otrzymał lek biologiczny (G-CSF, GM-CSF lub erytropoetynę) w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku
• Brak odpowiedniego powrotu do zdrowia, według oceny badacza, po wcześniejszych zabiegach chirurgicznych. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 28 dni od włączenia do badania oraz pacjenci, którzy przeszli niewielką operację w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania.

• Ciężkie choroby serca zdefiniowane jako:

  1. Choroba serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA), w tym istniejąca wcześniej niekontrolowana klinicznie istotna arytmia, zastoinowa niewydolność serca lub kardiomiopatia
  2. Niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego lub zabieg rewaskularyzacji wieńcowej w ciągu ≤ 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  3. Echokardiografia wykazująca frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50%
  4. źle kontrolowane nadciśnienie lub historia złego przestrzegania schematów leków przeciwnadciśnieniowych
• Objawowe przerzuty do mózgu według oceny klinicznej spowodowane zajęciem przez guza ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjenci z guzami OUN, którzy byli leczeni bezobjawowo i którzy odstawili sterydy (w leczeniu guzów OUN) na ≤ 28 dni, mogą zostać włączeni do badania.
• Aktywna objawowa infekcja grzybicza, bakteryjna i/lub wirusowa. Pacjenci z dobrze kontrolowanym ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), zapaleniem wątroby typu B lub C mogą zostać włączeni do badania.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorami rozwoju ektodermy embrionalnej (EED).
• Jednoczesne leczenie lekami wydłużającymi odstęp QT
• Historia medyczna Torsades de Pointes
• Pacjenci ze stwierdzoną lub podejrzewaną alergią lub nadwrażliwością na leki/związki o składzie podobnym do APG-5918 lub innych inhibitorów EED
• Wszelkie inne warunki lub okoliczności, które w opinii badacza czynią pacjenta niezdolnym do udziału w badaniu
• Inne choroby nowotworowe niż leczone w tym badaniu, z wyjątkiem: nowotworu wyleczonego bez nawrotu w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania; całkowicie wycięty rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry; całkowicie wycięty rak in situ dowolnego typu
• Pacjenci z chłoniakiem nieziarniczym, którzy otrzymali wcześniej allogeniczny przeszczep komórek macierzystych
• Ciężkie i/lub niekontrolowane stany medyczne, które w opinii badacza mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo jednostki lub utrudniać ocenę wyniku badania
• Długotrwała terapia sterydami, z wyjątkiem następujących: 10 mg prednizonu (lub jego odpowiednika) dziennie lub mniejsze dawki steroidów w celu kontrolowania nudności, wymiotów, czynnej choroby autoimmunologicznej i sezonowych alergii lub zapobiegania niewydolności kory nadnerczy Uwaga: steroidy stosowane miejscowo lub steroidy wziewne są dozwolony
• Kobiety w ciąży (potwierdzone badaniem ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG)) lub kobiety karmiące piersią