Studio di sicurezza, farmacocinetica ed efficacia dell'APG-5918 nei tumori solidi avanzati o nei linfomi

Criterio di inclusione:

• Ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1 nell'aumento della dose o da 0 a 2 nell'espansione della dose
• Ha un'aspettativa di vita di > 3 mesi

• Ha un tumore maligno: con tumori solidi localmente avanzati o metastatici confermati istologicamente o citologicamente o linfoma non Hodgkin recidivante o refrattario (NHL) che hanno progressione della malattia dopo il trattamento con terapie disponibili che sono note per conferire benefici clinici.

  1. ha una malattia misurabile basata su RECIST 1.1 per tumori solidi avanzati inclusi ma non limitati a carcinoma nasofaringeo, carcinoma prostatico resistente alla castrazione, carcinoma gastrico, carcinoma ovarico a cellule chiare, mesotelioma e sarcoma
  2. ha una malattia misurabile basata sui criteri di risposta di Cheson per il linfoma non Hodgkin per NHL
• Per i soggetti con linfoma a cellule B: ha documentato lo stato della mutazione EZH2 o è disposto a eseguire il test dello stato della mutazione EZH2
• Per i soggetti con sarcoma: sono preferiti i pazienti con sarcoma epitelioide o sarcoma con evidenza confermata di stato SMARCB1 aberrante
• Per i soggetti con cancro alla prostata: i pazienti devono avere evidenza di resistenza alla castrazione (come evidenziato da livelli elevati confermati di antigene prostatico specifico (PSA) (secondo i criteri del gruppo di lavoro sul cancro alla prostata [PCWG3]) e livelli sierici di testosterone dei castrati (es. ≤ 50 ng/dL))

• Adeguata funzione ematologica definita come:

  1. ANC ≥1,0 ​​x 10˄9/L indipendente dal supporto del fattore di crescita entro 7 giorni dalla prima dose con il farmaco oggetto dello studio
  2. Emoglobina ≥9 g/dL senza trasfusione o supporto del fattore di crescita entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
  3. Conta piastrinica ≥ 75 x 10˄9/L senza supporto trasfusionale entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio

• Adeguata funzionalità epatica e renale definita come:

  1. AST e ALT ≤ 3 x limite superiore della norma (ULN) (≤ 5 x ULN se metastasi epatiche)
  2. Clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
  3. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN (eccetto se considerata secondaria alla sindrome di Gilbert e principalmente a bilirubinemia indiretta)
• PT e aPTT ≤2 x ULN
• Troponina ≤ 2 x ULN
• Intervallo QTcF ≤470ms per tutti i sessi (media (triplicato) n =3), misurato tra 2-5 minuti di distanza
• Metastasi cerebrali stabili con sintomi neurologici clinicamente controllati

• Disponibilità a utilizzare la contraccezione mediante vera astinenza o l'uso di un metodo ritenuto efficace dallo sperimentatore da pazienti sia maschi che femmine in età fertile e dai loro partner per tutto il periodo di trattamento e per almeno tre mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio . Nota: le partecipanti di sesso femminile potenzialmente non fertili sono definite come:

  1. chirurgicamente sterile,
  2. postmenopausa per 12 mesi, o
  3. ricevere una dose stabile di contraccettivo orale, impiantato, transdermico o iniettabile per almeno 3 mesi con l'ultima dose di contraccettivo iniettabile entro 2 mesi (la storia della menopausa non chirurgica deve essere confermata dai livelli di ormone follicolo-stimolante e ormone luteinizzante come definiti da intervalli di laboratorio stabiliti )
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un modulo di consenso informato scritto (il modulo di consenso deve essere firmato dal paziente prima di qualsiasi procedura specifica dello studio)
• Disponibilità e capacità di rispettare le procedure di studio e l'esame di follow-up

Criteri di esclusione:

• Ricevere una terapia anticancro concomitante (chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia ormonale, terapia mirata, terapia biologica, ad eccezione degli ormoni per l'ipotiroidismo o terapia sostitutiva con estrogeni (ERT), analoghi anti-estrogeni, agonisti necessari per sopprimere il siero livelli di testosterone); o qualsiasi terapia sperimentale entro 14 giorni o 5 volte l'emivita della molecola prima della prima dose del farmaco in studio
• Terapia steroidea per intento antineoplastico entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Persistenza di tossicità dovute a precedente radioterapia, terapia mirata, immunoterapia o agenti chemioterapici che non recuperano a < Grado 2, eccetto alopecia o leucodermia
• Ha condizioni gastrointestinali che potrebbero influenzare l'assorbimento di APG-5918 secondo l'opinione dello sperimentatore
• È escluso l'uso di dosi terapeutiche di anticoagulanti, insieme ad agenti antiaggreganti piastrinici; sono consentiti farmaci anticoagulanti a basso dosaggio utilizzati per mantenere la pervietà di un catetere centrale endovenoso
• Ricevuto un biologico (G-CSF, GM-CSF o eritropoietina) entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Mancato recupero adeguato, come giudicato dallo sperimentatore, da precedenti procedure chirurgiche. Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dall'ingresso nello studio e pazienti che hanno subito un intervento chirurgico minore entro 14 giorni dall'ingresso nello studio.

• Condizioni cardiache gravi definite come:

  1. Malattia cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), inclusa aritmia clinicamente significativa incontrollata preesistente, insufficienza cardiaca congestizia o cardiomiopatia
  2. Angina instabile, infarto del miocardio o procedura di rivascolarizzazione coronarica entro ≤ 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
  3. Ecocardiografia che mostra la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%
  4. ipertensione scarsamente controllata o anamnesi di scarsa compliance ai regimi farmacologici antipertensivi
• Metastasi cerebrali sintomatiche secondo valutazione clinica dovute al coinvolgimento tumorale del sistema nervoso centrale (SNC). I pazienti con tumori del SNC che sono stati trattati sono asintomatici e che hanno interrotto gli steroidi (per il trattamento dei tumori del SNC) per ≤ 28 giorni possono essere arruolati.
• Infezione fungina, batterica e/o virale sintomatica attiva. Possono essere arruolati pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) ben controllato, epatite B o C.
• Precedente trattamento con inibitori dello sviluppo dell'ectoderma embrionale (EED).
• Trattamento concomitante con farmaci che prolungano l'intervallo QT
• Anamnesi delle torsioni di punta
• Pazienti con allergia nota o sospetta o ipersensibilità a farmaci/composti simili nella composizione all'APG-5918 o ad altri inibitori della EED
• Qualsiasi altra condizione o circostanza che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio
• Altre malattie maligne diverse da quelle trattate in questo studio ad eccezione di: malignità curata senza recidiva entro 3 anni prima dell'ingresso nello studio; carcinoma cutaneo a cellule basali e a cellule squamose completamente resecato; carcinoma in situ completamente asportato di qualsiasi tipo
• Pazienti con linfoma non Hodgkin che hanno ricevuto un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche
• Condizioni mediche gravi e/o incontrollate che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero influire sulla sicurezza dell'individuo o compromettere la valutazione del risultato dello studio
• Terapia steroidea a lungo termine, ad eccezione di quanto segue: 10 mg di prednisone (o equivalente) al giorno o dosi inferiori di steroidi per il controllo di nausea, vomito, malattia autoimmune attiva e allergie stagionali o prevenzione dell'insufficienza surrenalica Nota: gli steroidi topici o gli steroidi per via inalatoria sono consentito
• Donne in gravidanza (confermate dal test della gonadotropina corionica umana (HCG)) o in allattamento