Studie van veiligheid, farmacokinetiek en werkzaamheid van APG-5918 bij geavanceerde vaste tumoren of lymfomen

Inclusiecriteria:

• Heeft een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 tot 1 bij dosisverhoging of 0 tegen 2 bij dosisuitbreiding
• Heeft een levensverwachting van >3 maanden

• Heeft een maligniteit: met histologisch of cytologisch bevestigde lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren of recidiverend of refractair non-Hodgkin-lymfoom (NHL) die ziekteprogressie vertonen na behandeling met beschikbare therapieën waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren.

  1. heeft een meetbare ziekte op basis van RECIST 1.1 voor gevorderde solide tumoren, inclusief maar niet beperkt tot nasofarynxcarcinoom, castratieresistente prostaatkanker, maagkanker, heldercellig ovariumcarcinoom, mesothelioom en sarcoom
  2. heeft een meetbare ziekte op basis van Non-Hodgkin-lymfoom Cheson-responscriteria voor NHL
• Voor proefpersonen met B-cellymfoom: heeft een gedocumenteerde EZH2-mutatiestatus of is bereid om EZH2-mutatiestatustesten uit te voeren
• Voor proefpersonen met sarcoom: patiënten met epithelioïde sarcoom of sarcoom met bevestigd bewijs van afwijkende SMARCB1-status hebben de voorkeur
• Voor proefpersonen met prostaatkanker: patiënten moeten bewijs hebben van castratieresistentie (zoals blijkt uit een bevestigd verhoogd prostaatspecifiek antigeen (PSA) (volgens de criteria van de Prostate Cancer Working Group [PCWG3]) en serumtestosteron van castratieniveaus (d.w.z. ≤ 50 ng/dL))

• Adequate hematologische functie gedefinieerd als:

  1. ANC ≥1,0 ​​x 10˄9/L onafhankelijk van groeifactorondersteuning binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
  2. Hemoglobine ≥9 g/dL zonder transfusie of groeifactorondersteuning binnen 7 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel
  3. Aantal bloedplaatjes ≥ 75 x 10˄9/L zonder transfusieondersteuning binnen 7 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel

• Adequate lever- en nierfunctie gedefinieerd als:

  1. ASAT en ALAT ≤ 3 x bovengrens van normaal (ULN) (≤ 5 x ULN bij levermetastasen)
  2. Berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-formule
  3. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN (behalve indien beschouwd als secundair aan het syndroom van Gilbert en voornamelijk indirecte bilirubinemie)
• PT en aPTT ≤2 x ULN
• Troponine ≤ 2 x ULN
• QTcF-interval ≤470 ms voor alle geslachten (gemiddelde (drievoud) n =3), gemeten met een tussenpoos van 2-5 minuten
• Stabiele hersenmetastasen met klinisch gecontroleerde neurologische symptomen

• Bereidheid om anticonceptie te gebruiken door ofwel echte onthouding ofwel het gebruik van een methode die door de onderzoeker effectief wordt geacht door zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd en hun partners gedurende de behandelingsperiode en gedurende ten minste drie maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel . Opmerking: vrouwelijke deelnemers die geen kinderen kunnen krijgen, worden gedefinieerd als:

  1. chirurgisch steriel,
  2. postmenopauzaal gedurende 12 maanden, of
  3. het ontvangen van een stabiele dosis oraal, geïmplanteerd, transdermaal of injecteerbaar anticonceptiemiddel gedurende ten minste 3 maanden met de laatste dosis injecteerbaar anticonceptiemiddel binnen 2 maanden (niet-chirurgische menopauzegeschiedenis moet worden bevestigd door follikelstimulerend hormoon en luteïniserend hormoonspiegels zoals gedefinieerd door vastgestelde laboratoriumbereiken )
• Bekwaamheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te begrijpen en te ondertekenen (het toestemmingsformulier moet door de patiënt worden ondertekend voorafgaand aan eventuele studiespecifieke procedures)
• Bereidheid en bekwaamheid om studieprocedures en vervolgonderzoeken na te leven

Uitsluitingscriteria:

• Gelijktijdige antikankertherapie krijgen (chemotherapie, bestralingstherapie, chirurgie, immunotherapie, hormonale therapie, gerichte therapie, biologische therapie, met uitzondering van hormonen voor hypothyreoïdie of oestrogeensubstitutietherapie (ERT), anti-oestrogeenanalogen, agonisten die nodig zijn om serum te onderdrukken testosteronniveaus); of een onderzoekstherapie binnen 14 dagen of 5 keer de halfwaardetijd van het molecuul voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Steroïdtherapie voor antineoplastische intentie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Voortzetting van toxiciteiten als gevolg van eerdere radiotherapie, gerichte therapie, immunotherapie of chemotherapeutische middelen die niet herstellen tot < Graad 2, behalve alopecia of leukodermie
• Heeft gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van APG-5918 kunnen beïnvloeden naar de mening van de onderzoeker
• Het gebruik van therapeutische doses antistollingsmiddelen is uitgesloten, samen met plaatjesaggregatieremmers; laaggedoseerde anticoagulantia die worden gebruikt om de doorgankelijkheid van een centrale intraveneuze katheter te behouden, zijn toegestaan
• Kreeg een biologisch middel (G-CSF, GM-CSF of erytropoëtine) binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Het niet adequaat herstellen, zoals beoordeeld door de onderzoeker, van eerdere chirurgische ingrepen. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan binnen 28 dagen na aanvang van het onderzoek en patiënten die een kleine operatie hebben ondergaan binnen 14 dagen na aanvang van het onderzoek.

• Ernstige hartaandoeningen gedefinieerd als:

  1. New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartziekte, inclusief reeds bestaande ongecontroleerde klinisch significante aritmie, congestief hartfalen of cardiomyopathie
  2. Instabiele angina, myocardinfarct of een coronaire revascularisatieprocedure binnen ≤ 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
  3. Echocardiografie met linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%
  4. slecht gecontroleerde hypertensie, of een voorgeschiedenis van slechte naleving van antihypertensiva
• Symptomatische hersenmetastasen volgens klinische evaluatie als gevolg van tumorbetrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS). Patiënten met CZS-tumoren die zijn behandeld, asymptomatisch zijn en die steroïden (voor de behandeling van CZS-tumoren) gedurende ≤ 28 dagen hebben gestaakt, kunnen worden ingeschreven.
• Actieve symptomatische schimmel-, bacteriële en/of virale infectie. Patiënten met goed gecontroleerd humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B of C kunnen worden ingeschreven.
• Voorafgaande behandeling met remmers van embryonale ectodermontwikkeling (EED).
• Gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen
• Medische geschiedenis van Torsades de Pointes
• Patiënten met bekende of vermoede allergie of overgevoeligheid voor geneesmiddelen/verbindingen die qua samenstelling vergelijkbaar zijn met APG-5918 of andere EED-remmers
• Elke andere aandoening of omstandigheid daarvan zou, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maken voor deelname aan het onderzoek
• Andere kwaadaardige ziekten dan degene die in dit onderzoek worden behandeld, met uitzondering van: genezen maligniteit zonder recidief binnen 3 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; volledig weggesneden basaalcel- en plaveiselcelkanker; volledig gereseceerd carcinoom in situ van elk type
• Non-Hodgkin-lymfoompatiënten die eerder een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan
• Ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van het individu kunnen beïnvloeden of de beoordeling van het studieresultaat kunnen schaden
• Langdurige therapie met steroïden, met uitzondering van: 10 mg prednison (of equivalent) per dag of lagere doses steroïden voor de beheersing van misselijkheid, braken, actieve auto-immuunziekte en seizoensgebonden allergieën of preventie van bijnierschorsinsufficiëntie Opmerking: topische steroïden of geïnhaleerde steroïden zijn toegestaan
• Zwangere (bevestigd door testen op humaan choriongonadotrofine (HCG)) of vrouwen die borstvoeding geven