Studie av sikkerhet, farmakokinetisk og effekt av APG-5918 i avanserte solide svulster eller lymfomer

Inklusjonskriterier:

• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1 i doseøkning eller 0 til 2 i doseutvidelse
• Har en forventet levetid på >3 måneder

• Har en malignitet: med histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster eller residiverende eller refraktær non-Hodgkins lymfom (NHL) som har sykdomsprogresjon etter behandling med tilgjengelige terapier som er kjent for å gi klinisk fordel.

  1. har målbar sykdom basert på RECIST 1.1 for avanserte solide svulster, inkludert men ikke begrenset til nasofarynxkarsinom, kastrasjonsresistent prostatakreft, magekreft, ovariecellekarsinom, mesotheliom og sarkom
  2. har målbar sykdom basert på non-Hodgkins lymfom Cheson responskriterier for NHL
• For personer med B-celle lymfom: har dokumentert EZH2-mutasjonsstatus eller er villige til å utføre EZH2-mutasjonsstatustesting
• For personer med sarkom: pasienter med epithelioid sarkom eller sarkom med bekreftede tegn på avvikende SMARCB1-status er foretrukket
• For personer med prostatakreft: Pasienter må ha bevis på kastrasjonsresistens (som bevist av bekreftet forhøyet prostataspesifikt antigen (PSA) (i henhold til kriterier for prostatakreftarbeidsgruppe [PCWG3]) og serumtestosteron av kastratnivåer (dvs. ≤ 50 ng/dL))

• Tilstrekkelig hematologisk funksjon definert som:

  1. ANC ≥1,0 ​​x 10˄9/L uavhengig av vekstfaktorstøtte innen 7 dager etter første dose med studiemedisin
  2. Hemoglobin ≥9 g/dL uten transfusjon eller vekstfaktorstøtte innen 7 dager etter den første dosen av studiemedikamentet
  3. Blodplateantall ≥ 75 x 10˄9/L uten transfusjonsstøtte innen 7 dager etter den første dosen av studiemedikamentet

• Tilstrekkelig lever- og nyrefunksjon definert som:

  1. ASAT og ALAT ≤ 3 x øvre normalgrense (ULN) (≤ 5 x ULN hvis levermetastaser)
  2. Beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen
  3. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (bortsett fra hvis det anses som sekundært til Gilberts syndrom og primært indirekte bilirubinemi)
• PT og aPTT ≤2 x ULN
• Troponin ≤ 2 x ULN
• QTcF-intervall ≤470ms for alle kjønn (gjennomsnittlig (triplikat) n =3), målt med 2-5 minutters mellomrom
• Stabile hjernemetastaser med klinisk kontrollerte nevrologiske symptomer

• Vilje til å bruke prevensjon ved enten ekte avholdenhet eller bruk av en metode som anses effektiv av etterforskeren av både mannlige og kvinnelige pasienter i fertil alder og deres partnere gjennom hele behandlingsperioden og i minst tre måneder etter siste dose av studiemedikamentet . Merk: Kvinnelige deltakere med ikke-fertil alder er definert som:

  1. kirurgisk steril,
  2. postmenopausal i 12 måneder, eller
  3. får en stabil dose oralt, implantert, transdermalt eller injiserbart prevensjonsmiddel i minst 3 måneder med siste dose injiserbart prevensjonsmiddel innen 2 måneder (ikke-kirurgisk menopausehistorie må bekreftes av follikkelstimulerende hormon og luteiniserende hormonnivåer som definert av etablerte laboratorieområder )
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkeskjema (samtykkeskjemaet må være signert av pasienten før eventuelle studiespesifikke prosedyrer)
• Vilje og evne til å følge studieprosedyrer og etterundersøkelse

Ekskluderingskriterier:

• Mottar samtidig anti-kreftbehandling (kjemoterapi, strålebehandling, kirurgi, immunterapi, hormonbehandling, målrettet terapi, biologisk terapi, med unntak av hormoner for hypotyreose eller østrogenerstatningsterapi (ERT), anti-østrogenanaloger, agonister som kreves for å undertrykke serum testosteronnivåer); eller enhver forsøksbehandling innen 14 dager eller 5 ganger etter halveringstid av molekylet før den første dosen av studiemedikamentet
• Steroidbehandling for antineoplastisk hensikt innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet
• Fortsatt toksisitet på grunn av tidligere strålebehandling, målrettet terapi, immunterapi eller kjemoterapeutiske midler som ikke gjenoppretter seg til < grad 2, bortsett fra alopecia eller leukodermi
• Har gastrointestinale forhold som kan påvirke absorpsjonen av APG-5918 etter etterforskerens oppfatning
• Bruk av terapeutiske doser av antikoagulanter er utelukket, sammen med blodplatehemmende midler; lavdose antikoagulasjonsmedisiner som brukes for å opprettholde åpenheten til et sentralt intravenøst ​​kateter er tillatt
• Fikk et biologisk legemiddel (G-CSF, GM-CSF eller erytropoietin) innen 7 dager før den første dosen av studiemedisinen
• Unnlatelse av å restituere tilstrekkelig, som bedømt av etterforskeren, fra tidligere kirurgiske prosedyrer. Pasienter som har hatt større operasjoner innen 28 dager fra studiestart, og pasienter som har hatt mindre operasjon innen 14 dager etter studiestart.

• Alvorlige hjertesykdommer definert som:

  1. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesykdom, inkludert eksisterende ukontrollert klinisk signifikant arytmi, kongestiv hjertesvikt eller kardiomyopati
  2. Ustabil angina, hjerteinfarkt eller en koronar revaskulariseringsprosedyre innen ≤ 3 måneder før oppstart av studiebehandling
  3. Ekkokardiografi som viser venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %
  4. dårlig kontrollert hypertensjon, eller historie med dårlig etterlevelse av antihypertensive legemidler
• Symptomatiske hjernemetastaser per klinisk evaluering på grunn av tumorinvolvering av sentralnervesystemet (CNS). Pasienter med CNS-svulster som har blitt behandlet er asymptomatiske og som har seponert steroider (for behandling av CNS-svulster) i ≤ 28 dager kan bli registrert.
• Aktiv symptomatisk sopp-, bakterie- og/eller virusinfeksjon. Pasienter med godt kontrollert humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B eller C kan registreres.
• Tidligere behandling med embryonal ektoderm utvikling (EED) hemmere
• Samtidig behandling med QT-intervallforlengende legemidler
• Medisinsk historie til Torsades de Pointes
• Pasienter med kjent eller mistenkt allergi eller overfølsomhet overfor legemidler/forbindelser som i sammensetning ligner APG-5918 eller andre EED-hemmere
• Enhver annen tilstand eller omstendighet av dette vil etter utforskerens mening gjøre pasienten uegnet for deltakelse i studien
• Andre ondartede sykdommer enn de som ble behandlet i denne studien med unntak av: helbredet malignitet uten tilbakefall innen 3 år før studiestart; fullstendig resekert basalcelle- og plateepitelhudkreft; fullstendig resekert karsinom in situ av enhver type
• Ikke-Hodgkin lymfompasienter som tidligere har fått allogen stamcelletransplantasjon
• Alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens mening kan påvirke individets sikkerhet eller svekke vurderingen av studieresultatet
• Langtidsbehandling med steroider, bortsett fra følgende: 10 mg prednison (eller tilsvarende) daglige eller lavere doser av steroider for kontroll av kvalme, oppkast, aktiv autoimmun sykdom og sesongmessige allergier eller forebygging av binyrebarksvikt Merk: topikale steroider eller inhalasjonssteroider er tillatt
• Gravide (bekreftet av humant koriongonadotropin (HCG)-testing) eller ammende kvinner