Undersøgelse af sikkerhed, farmakokinetik og effektivitet af APG-5918 i avancerede solide tumorer eller lymfomer

Inklusionskriterier:

• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1 i dosiseskalering eller 0 til 2 i dosisudvidelse
• Har en forventet levetid på >3 måneder

• Har en malignitet: med histologisk eller cytologisk bekræftede lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer eller recidiverende eller refraktær non-Hodgkins lymfom (NHL), som har sygdomsprogression efter behandling med tilgængelige terapier, der vides at give klinisk fordel.

  1. har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1 for fremskredne solide tumorer, herunder men ikke begrænset til nasopharyngeal carcinom, kastrationsresistent prostatacancer, gastrisk cancer, ovarieclear cell carcinom, mesotheliom og sarkom
  2. har målbar sygdom baseret på non-Hodgkins lymfom Cheson responskriterier for NHL
• For forsøgspersoner med B-cellelymfom: har dokumenteret EZH2-mutationsstatus eller er villige til at udføre EZH2-mutationsstatustest
• For forsøgspersoner med sarkom: patienter med epithelioid sarkom eller sarkom med bekræftet tegn på afvigende SMARCB1-status foretrækkes
• For forsøgspersoner med prostatacancer: patienter skal have bevis for kastrationsresistens (som bevist af bekræftet forhøjet prostataspecifikt antigen (PSA) (i henhold til kriterier for prostatacancerarbejdsgruppe [PCWG3]) og serumtestosteron af kastratniveauer (dvs. ≤ 50 ng/dL))

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion defineret som:

  1. ANC ≥1,0 ​​x 10˄9/L uafhængig af vækstfaktorstøtte inden for 7 dage efter den første dosis med studielægemidlet
  2. Hæmoglobin ≥9 g/dL uden transfusion eller vækstfaktorstøtte inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
  3. Blodpladetal ≥ 75 x 10˄9/L uden transfusionsstøtte inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet

• Tilstrækkelig lever- og nyrefunktion defineret som:

  1. ASAT og ALAT ≤ 3 x øvre normalgrænse (ULN) (≤ 5 x ULN hvis levermetastaser)
  2. Beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault formlen
  3. Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (undtagen hvis det anses for sekundært til Gilberts syndrom og primært indirekte bilirubinæmi)
• PT og aPTT ≤2 x ULN
• Troponin ≤ 2 x ULN
• QTcF-interval ≤470ms for alle køn (gennemsnit (tredobbelt) n =3), målt med 2-5 minutters mellemrum
• Stabile hjernemetastaser med klinisk kontrollerede neurologiske symptomer

• Villighed til at bruge prævention ved enten ægte afholdenhed eller brugen af ​​en metode, der anses for effektiv af investigator af både mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder og deres partnere i hele behandlingsperioden og i mindst tre måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet . Bemærk: Kvindelige deltagere af ikke-fertil alder er defineret som:

  1. kirurgisk steril,
  2. postmenopausal i 12 måneder, eller
  3. modtagelse af en stabil dosis af oralt, implanteret, transdermalt eller injicerbart præventionsmiddel i mindst 3 måneder med den sidste dosis injicerbart præventionsmiddel inden for 2 måneder (ikke-kirurgisk menopausehistorie skal bekræftes af follikelstimulerende hormon og luteiniserende hormonniveauer som defineret af etablerede laboratorieintervaller )
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive en skriftlig informeret samtykkeformular (samtykkeformularen skal underskrives af patienten før eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer)
• Vilje og evne til at overholde studieprocedurer og opfølgende eksamen

Ekskluderingskriterier:

• Modtagelse af samtidig kræftbehandling (kemoterapi, strålebehandling, kirurgi, immunterapi, hormonbehandling, målrettet terapi, biologisk terapi, med undtagelse af hormoner til hypothyroidisme eller østrogensubstitutionsterapi (ERT), anti-østrogenanaloger, agonister, der kræves for at undertrykke serum testosteronniveauer); eller enhver forsøgsbehandling inden for 14 dage eller 5 gange efter halveringstid af molekylet før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Steroidbehandling til anti-neoplastisk hensigt inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Fortsættelse af toksicitet på grund af tidligere strålebehandling, målrettet terapi, immunterapi eller kemoterapeutiske midler, der ikke genoprettes til < grad 2, undtagen alopeci eller leukodermi
• Har gastrointestinale tilstande, der kan påvirke absorptionen af ​​APG-5918 efter efterforskerens mening
• Brug af terapeutiske doser af antikoagulantia er udelukket sammen med blodpladehæmmende midler; lavdosis antikoagulerende medicin, der bruges til at opretholde åbenheden af ​​et centralt intravenøst ​​kateter, er tilladt
• Modtog et biologisk lægemiddel (G-CSF, GM-CSF eller erythropoietin) inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Undladelse af at komme sig tilstrækkeligt, som vurderet af investigator, fra tidligere kirurgiske procedurer. Patienter, der har fået foretaget en større operation inden for 28 dage fra undersøgelsens start, og patienter, der har fået foretaget en mindre operation inden for 14 dage efter undersøgelsens start.

• Alvorlige hjertesygdomme defineret som:

  1. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesygdom, inklusive allerede eksisterende ukontrolleret klinisk signifikant arytmi, kongestiv hjertesvigt eller kardiomyopati
  2. Ustabil angina, myokardieinfarkt eller en koronar revaskulariseringsprocedure inden for ≤ 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
  3. Ekkokardiografi, der viser venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
  4. dårligt kontrolleret hypertension eller historie med dårlig compliance med antihypertensive lægemiddelregimer
• Symptomatiske hjernemetastaser pr. klinisk evaluering på grund af tumorinvolvering af centralnervesystemet (CNS). Patienter med CNS-tumorer, der er blevet behandlet, er asymptomatiske, og som har seponeret steroider (til behandling af CNS-tumorer) i ≤ 28 dage, kan tilmeldes.
• Aktiv symptomatisk svampe-, bakteriel og/eller virusinfektion. Patienter med velkontrolleret human immundefektvirus (HIV), hepatitis B eller C kan tilmeldes.
• Forudgående behandling med embryonale ektodermudviklingshæmmere (EED).
• Samtidig behandling med QT-intervalforlængende lægemidler
• Sygehistorie af Torsades de Pointes
• Patienter med kendt eller mistænkt allergi eller overfølsomhed over for lægemidler/forbindelser, der i sammensætning svarer til APG-5918 eller andre EED-hæmmere
• Enhver anden tilstand eller omstændighed heraf ville efter investigators mening gøre patienten uegnet til at deltage i undersøgelsen
• Andre maligne sygdomme end dem, der behandles i denne undersøgelse, med undtagelse af: helbredt malignitet uden gentagelse inden for 3 år før studiestart; fuldstændig resekeret basalcelle- og pladecellehudkræft; fuldstændigt resekeret carcinom in situ af enhver type
• Ikke-Hodgkin-lymfompatienter, som tidligere har modtaget allogen stamcelletransplantation
• Alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande, som efter investigators mening kan påvirke individets sikkerhed eller forringe vurderingen af ​​undersøgelsesresultatet
• Langvarig steroidbehandling, bortset fra følgende: 10 mg prednison (eller tilsvarende) daglige eller lavere doser af steroider til kontrol af kvalme, opkastning, aktiv autoimmun sygdom og sæsonbestemte allergier eller forebyggelse af binyrebarkinsufficiens Bemærk: topikale steroider eller inhalationssteroider er tilladt
• Gravide (bekræftet af human choriongonadotropin (HCG) test) eller ammende kvinder