Studie av säkerhet, farmakokinetik och effekt av APG-5918 vid avancerade solida tumörer eller lymfom

Inklusionskriterier:

• Har en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1 vid dosökning eller 0 till 2 vid dosökning
• Har en förväntad livslängd på >3 månader

• Har en malignitet: med histologiskt eller cytologiskt bekräftade lokalt avancerade eller metastaserande solida tumörer eller recidiverande eller refraktär non-Hodgkins lymfom (NHL) som har sjukdomsprogression efter behandling med tillgängliga terapier som är kända för att ge klinisk nytta.

  1. har mätbar sjukdom baserad på RECIST 1.1 för avancerade solida tumörer inklusive men inte begränsat till nasofarynxkarcinom, kastrationsresistent prostatacancer, magcancer, ovariecellscancer, mesoteliom och sarkom
  2. har mätbar sjukdom baserad på Non-Hodgkins lymfom Cheson svarskriterier för NHL
• För patienter med B-cellslymfom: har dokumenterad EZH2-mutationsstatus eller är villiga att utföra EZH2-mutationsstatustestning
• För patienter med sarkom: patienter med epiteloid sarkom eller sarkom med bekräftade tecken på avvikande SMARCB1-status är att föredra
• För patienter med prostatacancer: patienter måste ha bevis på kastrationsresistens (vilket bevisas av bekräftat förhöjt prostataspecifikt antigen (PSA) (enligt kriterier för prostatacancerarbetsgruppen [PCWG3]) och serumtestosteron av kastratnivåer (dvs. ≤ 50 ng/dL))

• Adekvat hematologisk funktion definierad som:

  1. ANC ≥1,0 ​​x 10˄9/L oberoende av tillväxtfaktorstöd inom 7 dagar efter den första dosen med studieläkemedlet
  2. Hemoglobin ≥9 g/dL utan transfusion eller tillväxtfaktorstöd inom 7 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet
  3. Trombocytantal ≥ 75 x 10˄9/L utan transfusionsstöd inom 7 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet

• Adekvat lever- och njurfunktion definieras som:

  1. ASAT och ALAT ≤ 3 x övre normalgräns (ULN) (≤ 5 x ULN om levermetastaser)
  2. Beräknat kreatininclearance ≥ 50 ml/min med Cockcroft-Gaults formel
  3. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (förutom om det anses vara sekundärt till Gilberts syndrom och främst indirekt bilirubinemi)
• PT och aPTT ≤2 x ULN
• Troponin ≤ 2 x ULN
• QTcF-intervall ≤470ms för alla kön (medelvärde (tre exemplar) n =3), mätt med 2-5 minuters mellanrum
• Stabila hjärnmetastaser med kliniskt kontrollerade neurologiska symtom

• Villighet att använda preventivmedel genom antingen sann avhållsamhet eller användning av en metod som bedöms vara effektiv av utredaren av både manliga och kvinnliga patienter i fertil ålder och deras partner under hela behandlingsperioden och i minst tre månader efter den sista dosen av studieläkemedlet . Obs: Kvinnliga deltagare med icke-fertil ålder definieras som:

  1. kirurgiskt steril,
  2. postmenopausal i 12 månader, eller
  3. får en stabil dos av oralt, implanterat, transdermalt eller injicerbart preventivmedel i minst 3 månader med den sista dosen av injicerbart preventivmedel inom 2 månader (icke-kirurgisk klimakteriets historia måste bekräftas av follikelstimulerande hormon och luteiniserande hormonnivåer enligt fastställda laboratorieintervall )
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke (samtyckesformuläret måste undertecknas av patienten före eventuella studiespecifika procedurer)
• Vilja och förmåga att följa studierutiner och uppföljningsprov

Exklusions kriterier:

• Får samtidigt anti-cancerterapi (kemoterapi, strålbehandling, kirurgi, immunterapi, hormonbehandling, riktad terapi, biologisk terapi, med undantag för hormoner för hypotyreos eller östrogenersättningsterapi (ERT), antiöstrogenanaloger, agonister som krävs för att undertrycka serum testosteronnivåer); eller någon undersökningsterapi inom 14 dagar eller 5 gånger efter halveringstiden för molekylen före den första dosen av studieläkemedlet
• Steroidbehandling för antineoplastiskt syfte inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
• Fortsatt toxicitet på grund av tidigare strålbehandling, riktad terapi, immunterapi eller kemoterapeutiska medel som inte återhämtar sig till < grad 2, förutom alopeci eller leukodermi
• Har gastrointestinala tillstånd som kan påverka absorptionen av APG-5918 enligt utredarens uppfattning
• Användning av terapeutiska doser av antikoagulantia är utesluten, tillsammans med trombocythämmande medel; lågdosantikoagulationsmediciner som används för att bibehålla öppenheten hos en central intravenös kateter är tillåtna
• Fick ett biologiskt läkemedel (G-CSF, GM-CSF eller erytropoietin) inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
• Underlåtenhet att återhämta sig adekvat, enligt utredarens bedömning, från tidigare kirurgiska ingrepp. Patienter som har genomgått en större operation inom 28 dagar från studiestart och patienter som har genomgått en mindre operation inom 14 dagar från studiestart.

• Allvarliga hjärtsjukdomar definierade som:

  1. New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsjukdom, inklusive redan existerande okontrollerad kliniskt signifikant arytmi, kongestiv hjärtsvikt eller kardiomyopati
  2. Instabil angina, hjärtinfarkt eller en koronar revaskulariseringsprocedur inom ≤ 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas
  3. Ekokardiografi som visar vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
  4. dåligt kontrollerad hypertoni eller tidigare dålig överensstämmelse med antihypertensiva läkemedelsregimer
• Symtomatiska hjärnmetastaser per klinisk utvärdering på grund av tumörinblandning i centrala nervsystemet (CNS). Patienter med CNS-tumörer som har behandlats är asymtomatiska och som har avbrutit behandlingen med steroider (för behandling av CNS-tumörer) i ≤ 28 dagar kan inkluderas.
• Aktiv symtomatisk svamp-, bakterie- och/eller virusinfektion. Patienter med välkontrollerat humant immunbristvirus (HIV), hepatit B eller C kan inkluderas.
• Tidigare behandling med embryonala ektodermutvecklingshämmare (EED).
• Samtidig behandling med QT-intervallförlängande läkemedel
• Medicinsk historia av Torsades de Pointes
• Patienter med känd eller misstänkt allergi eller överkänslighet mot läkemedel/föreningar som i sammansättning liknar APG-5918 eller andra EED-hämmare
• Alla andra tillstånd eller omständigheter av det skulle, enligt utredarens uppfattning, göra patienten olämplig för att delta i studien
• Andra maligna sjukdomar än de som behandlas i denna studie med undantag av: botad malignitet utan återfall inom 3 år före studiestart; fullständigt resekerad hudcancer för basalceller och skivepitelceller; fullständigt resekerat karcinom in situ av vilken typ som helst
• Non-Hodgkin-lymfompatienter som tidigare har fått allogen stamcellstransplantation
• Allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som enligt utredarens åsikt kan påverka individens säkerhet eller försämra bedömningen av studieresultatet
• Långtidsbehandling med steroider, förutom följande: 10 mg prednison (eller motsvarande) dagliga eller lägre doser av steroider för kontroll av illamående, kräkningar, aktiv autoimmun sjukdom och säsongsbetonade allergier eller förebyggande av binjurebarkinsufficiens Obs: topikala steroider eller inhalationssteroider är tillåten
• Gravida (bekräftad av humant koriongonadotropin (HCG)-test) eller ammande kvinnor