Estudio de Seguridad, Farmacocinética y Eficacia de APG-5918 en Tumores Sólidos Avanzados o Linfomas

Criterios de inclusión:

• Tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 en aumento de dosis o de 0 a 2 en expansión de dosis
• Tiene una esperanza de vida > 3 meses

• Tiene una neoplasia maligna: con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente o linfoma no Hodgkin (LNH) en recaída o refractario que tienen progresión de la enfermedad después del tratamiento con las terapias disponibles que se sabe que confieren un beneficio clínico.

  1. tiene enfermedad medible basada en RECIST 1.1 para tumores sólidos avanzados que incluyen, entre otros, carcinoma nasofaríngeo, cáncer de próstata resistente a la castración, cáncer gástrico, carcinoma de células claras de ovario, mesotelioma y sarcoma
  2. tiene una enfermedad medible basada en los criterios de respuesta de Cheson del linfoma no Hodgkin para el LNH
• Para sujetos con linfoma de células B: tiene estado de mutación EZH2 documentado o está dispuesto a realizar pruebas de estado de mutación EZH2
• Para sujetos con sarcoma: se prefieren pacientes con sarcoma epitelioide o sarcoma con evidencia confirmada de estado aberrante de SMARCB1
• Para sujetos con cáncer de próstata: los pacientes deben tener evidencia de resistencia a la castración (como lo demuestra el antígeno prostático específico (PSA) elevado confirmado (según los criterios del Grupo de Trabajo de Cáncer de Próstata [PCWG3]) y niveles séricos de testosterona de castración (es decir, ≤ 50 ng/dL))

• Función hematológica adecuada definida como:

  1. ANC ≥1.0 x 10˄9/L independiente del apoyo del factor de crecimiento dentro de los 7 días de la primera dosis con el fármaco del estudio
  2. Hemoglobina ≥9 g/dL sin transfusión o apoyo con factor de crecimiento dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
  3. Recuento de plaquetas ≥ 75 x 10˄9/L sin soporte de transfusión dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio

• Función hepática y renal adecuada definida como:

  1. AST y ALT ≤ 3 x límite superior normal (ULN) (≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas)
  2. Depuración de creatinina calculada ≥ 50 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault
  3. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN (excepto si se considera secundario al síndrome de Gilbert y principalmente bilirrubinemia indirecta)
• PT y aPTT ≤2 x LSN
• Troponina ≤ 2 x LSN
• Intervalo QTcF ≤470ms para todos los géneros (media (triplicado) n =3), medido entre 2-5 minutos de diferencia
• Metástasis cerebrales estables con síntomas neurológicos clínicamente controlados

• Voluntad de usar métodos anticonceptivos ya sea por abstinencia verdadera o por el uso de un método que el investigador considere eficaz tanto en pacientes masculinos como femeninos en edad fértil y sus parejas durante todo el período de tratamiento y durante al menos tres meses después de la última dosis del fármaco del estudio. . Nota: Las mujeres participantes en edad fértil se definen como:

  1. quirúrgicamente estéril,
  2. posmenopáusica durante 12 meses, o
  3. recibir una dosis estable de anticonceptivos orales, implantados, transdérmicos o inyectables durante al menos 3 meses con la última dosis de anticonceptivos inyectables dentro de los 2 meses (los antecedentes de menopausia no quirúrgica deben confirmarse mediante la hormona estimulante del folículo y los niveles de hormona luteinizante según lo definido por los rangos de laboratorio establecidos) )
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un formulario de consentimiento informado por escrito (el formulario de consentimiento debe ser firmado por el paciente antes de cualquier procedimiento específico del estudio)
• Voluntad y capacidad para cumplir con los procedimientos del estudio y el examen de seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Recibir terapia contra el cáncer concurrente (quimioterapia, radioterapia, cirugía, inmunoterapia, terapia hormonal, terapia dirigida, terapia biológica, con la excepción de hormonas para el hipotiroidismo o terapia de reemplazo de estrógenos (ERT), análogos de antiestrógenos, agonistas necesarios para suprimir el suero niveles de testosterona); o cualquier terapia en investigación dentro de los 14 días o 5 veces la vida media de la molécula antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Terapia con esteroides para la intención antineoplásica dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Continuación de toxicidades debidas a radioterapia previa, terapia dirigida, inmunoterapia o agentes quimioterapéuticos que no se recuperan a < Grado 2, excepto alopecia o leucodermia
• Tiene condiciones gastrointestinales que podrían afectar la absorción de APG-5918 en opinión del Investigador
• Se excluye el uso de dosis terapéuticas de anticoagulantes, junto con agentes antiplaquetarios; Se permiten los medicamentos anticoagulantes en dosis bajas que se usan para mantener la permeabilidad de un catéter intravenoso central.
• Recibió un producto biológico (G-CSF, GM-CSF o eritropoyetina) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Fracaso en la recuperación adecuada, a juicio del investigador, de procedimientos quirúrgicos previos. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores al ingreso al estudio y pacientes que se hayan sometido a una cirugía menor dentro de los 14 días posteriores al ingreso al estudio.

• Condiciones cardíacas severas definidas como:

  1. Enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), incluida la arritmia preexistente no controlada clínicamente significativa, la insuficiencia cardíaca congestiva o la miocardiopatía
  2. Angina inestable, infarto de miocardio o un procedimiento de revascularización coronaria dentro de ≤ 3 meses antes del inicio del tratamiento del estudio
  3. Ecocardiografía que muestra fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%
  4. Hipertensión mal controlada o antecedentes de cumplimiento deficiente de los regímenes de fármacos antihipertensivos.
• Metástasis cerebrales sintomáticas según evaluación clínica por afectación tumoral del sistema nervioso central (SNC). Se pueden inscribir pacientes con tumores del SNC que hayan sido tratados y que estén asintomáticos y que hayan interrumpido los esteroides (para el tratamiento de tumores del SNC) durante ≤ 28 días.
• Infección fúngica, bacteriana y/o viral sintomática activa. Se pueden inscribir pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) bien controlado, hepatitis B o C.
• Tratamiento previo con inhibidores del desarrollo del ectodermo embrionario (EED)
• Tratamiento concurrente con fármacos que prolongan el intervalo QT
• Antecedentes médicos de Torsades de Pointes
• Pacientes con alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada a fármacos/compuestos de composición similar a APG-5918 u otros inhibidores de EED
• Cualquier otra condición o circunstancia que, en opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio.
• Otras enfermedades malignas distintas a las que se tratan en este estudio, con la excepción de: malignidad curada sin recurrencia dentro de los 3 años anteriores al ingreso al estudio; cáncer de piel de células basales y de células escamosas completamente resecado; Carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo.
• Pacientes con linfoma no Hodgkin que han recibido un alotrasplante de células madre previo
• Condiciones médicas graves y/o no controladas que, en opinión del investigador, podrían afectar la seguridad del individuo o perjudicar la evaluación del resultado del estudio.
• Terapia con esteroides a largo plazo, excepto por lo siguiente: 10 mg de prednisona (o equivalente) diariamente o dosis más bajas de esteroides para el control de náuseas, vómitos, enfermedades autoinmunes activas y alergias estacionales o prevención de insuficiencia adrenocortical Nota: los esteroides tópicos o los esteroides inhalados son permitido
• Embarazadas (confirmadas por pruebas de gonadotropina coriónica humana (HCG)) o mujeres lactantes