Estudo de Segurança, Farmacocinética e Eficácia de APG-5918 em Tumores Sólidos Avançados ou Linfomas

Critério de inclusão:

• Tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 no aumento da dose ou 0 a 2 na expansão da dose
• Tem uma expectativa de vida de > 3 meses

• Tem uma malignidade: com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos confirmados histológica ou citologicamente ou linfoma não-Hodgkin recidivante ou refratário (NHL) que têm progressão da doença após o tratamento com as terapias disponíveis que são conhecidas por conferir benefício clínico.

  1. tem doença mensurável com base em RECIST 1.1 para tumores sólidos avançados, incluindo, entre outros, carcinoma nasofaríngeo, câncer de próstata resistente à castração, câncer gástrico, carcinoma ovariano de células claras, mesotelioma e sarcoma
  2. tem doença mensurável com base nos critérios de resposta do linfoma não-Hodgkin Cheson para LNH
• Para indivíduos com linfoma de células B: tem status de mutação EZH2 documentado ou está disposto a realizar testes de status de mutação EZH2
• Para indivíduos com sarcoma: pacientes com sarcoma epitelioide ou sarcoma com evidência confirmada de status SMARCB1 aberrante são preferidos
• Para indivíduos com câncer de próstata: os pacientes devem ter evidências de resistência à castração (conforme evidenciado pelo antígeno específico da próstata (PSA) elevado confirmado (de acordo com os critérios do Prostate Cancer Working Group [PCWG3]) e testosterona sérica dos níveis de castração (ou seja, ≤ 50 ng/dL))

• Função hematológica adequada definida como:

  1. ANC ≥1,0 ​​x 10˄9/L independente do suporte do fator de crescimento dentro de 7 dias da primeira dose com o medicamento do estudo
  2. Hemoglobina ≥9 g/dL sem transfusão ou suporte de fator de crescimento dentro de 7 dias da primeira dose do medicamento em estudo
  3. Contagem de plaquetas ≥ 75 x 10˄9/L sem suporte de transfusão dentro de 7 dias da primeira dose do medicamento do estudo

• Função hepática e renal adequada definida como:

  1. AST e ALT ≤ 3 x limite superior do normal (LSN) (≤ 5 x LSN se metástases hepáticas)
  2. Depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault
  3. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN (exceto se considerada secundária à síndrome de Gilbert e principalmente bilirrubinemia indireta)
• PT e aPTT ≤2 x LSN
• Troponina ≤ 2 x LSN
• Intervalo QTcF ≤470ms para todos os sexos (média (triplicado) n =3), medido entre 2-5 minutos de intervalo
• Metástases cerebrais estáveis ​​com sintomas neurológicos clinicamente controlados

• Vontade de usar contracepção por abstinência verdadeira ou pelo uso de um método que seja considerado eficaz pelo investigador por pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar e seus parceiros durante o período de tratamento e por pelo menos três meses após a última dose do medicamento do estudo . Nota: Participantes do sexo feminino sem potencial para engravidar são definidas como:

  1. cirurgicamente estéril,
  2. pós-menopausa por 12 meses, ou
  3. recebendo uma dose estável de contraceptivo oral, implantado, transdérmico ou injetável por pelo menos 3 meses com a última dose de contraceptivo injetável dentro de 2 meses (histórico de menopausa não cirúrgica deve ser confirmado pelos níveis de hormônio folículo-estimulante e hormônio luteinizante, conforme definido por intervalos laboratoriais estabelecidos )
• Capacidade de entender e vontade de assinar um formulário de consentimento informado por escrito (o formulário de consentimento deve ser assinado pelo paciente antes de qualquer procedimento específico do estudo)
• Vontade e capacidade de cumprir os procedimentos do estudo e exames de acompanhamento

Critério de exclusão:

• Receber terapia anticancerígena concomitante (quimioterapia, radioterapia, cirurgia, imunoterapia, terapia hormonal, terapia direcionada, terapia biológica, com exceção de hormônios para hipotireoidismo ou terapia de reposição de estrogênio (TRE), análogos de antiestrogênio, agonistas necessários para suprimir o soro níveis de testosterona); ou qualquer terapia experimental dentro de 14 dias ou 5 vezes a meia-vida da molécula antes da primeira dose do medicamento em estudo
• Terapia com esteróides para intenção antineoplásica dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Continuação de toxicidades devido a radioterapia prévia, terapia direcionada, imunoterapia ou agentes quimioterápicos que não recuperam para < Grau 2, exceto alopecia ou leucodermia
• Tem condições gastrointestinais que podem afetar a absorção de APG-5918 na opinião do Investigador
• Exclui-se o uso de doses terapêuticas de anticoagulantes, juntamente com agentes antiplaquetários; medicamentos anticoagulantes de baixa dosagem usados ​​para manter a patência de um cateter intravenoso central são permitidos
• Recebeu um biológico (G-CSF, GM-CSF ou eritropoetina) dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Falha em se recuperar adequadamente, conforme julgado pelo investigador, de procedimentos cirúrgicos anteriores. Pacientes que fizeram cirurgia de grande porte dentro de 28 dias a partir da entrada no estudo e pacientes que fizeram cirurgia de pequeno porte dentro de 14 dias da entrada no estudo.

• Condições cardíacas graves definidas como:

  1. Doença cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), incluindo arritmia clinicamente significativa não controlada preexistente, insuficiência cardíaca congestiva ou cardiomiopatia
  2. Angina instável, infarto do miocárdio ou procedimento de revascularização coronária ≤ 3 meses antes do início do tratamento do estudo
  3. Ecocardiografia mostrando fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%
  4. hipertensão mal controlada, ou história de má adesão aos regimes medicamentosos anti-hipertensivos
• Metástases cerebrais sintomáticas por avaliação clínica devido ao envolvimento tumoral do sistema nervoso central (SNC). Os pacientes com tumores do SNC que foram tratados são assintomáticos e que interromperam os esteróides (para o tratamento de tumores do SNC) por ≤ 28 dias podem ser inscritos.
• Infecção fúngica, bacteriana e/ou viral sintomática ativa. Pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) bem controlados, hepatite B ou C podem ser inscritos.
• Tratamento prévio com inibidores do desenvolvimento do ectoderma embrionário (EED)
• Tratamento concomitante com medicamentos que prolongam o intervalo QT
• Histórico médico de Torsades de Pointes
• Pacientes com alergia conhecida ou suspeita ou hipersensibilidade a medicamentos/compostos semelhantes em composição ao APG-5918 ou outros inibidores de EED
• Qualquer outra condição ou circunstância disso, na opinião do investigador, tornaria o paciente inadequado para a participação no estudo
• Outras doenças malignas além das tratadas neste estudo, com exceção de: malignidade curada sem recorrência dentro de 3 anos antes da entrada no estudo; câncer de pele basocelular e espinocelular completamente ressecado; carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo
• Pacientes com linfoma não-Hodgkin que receberam transplante alogênico de células-tronco
• Condições médicas graves e/ou não controladas que, na opinião do investigador, podem afetar a segurança do indivíduo ou prejudicar a avaliação do resultado do estudo
• Terapia com esteróides de longo prazo, exceto para o seguinte: 10 mg de prednisona (ou equivalente) diariamente ou doses menores de esteróides para controle de náuseas, vômitos, doença autoimune ativa e alergias sazonais ou prevenção de insuficiência adrenocortical Nota: esteróides tópicos ou esteróides inalados são permitido
• Grávidas (confirmado por teste de gonadotrofina coriônica humana (HCG)) ou lactantes