APG-5918 在晚期实体瘤或淋巴瘤中的安全性、药代动力学和疗效研究

纳入标准：

• 剂量递增 0 至 1 或剂量扩展 0 至 2 的东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态
• 预期寿命>3个月

• 患有恶性肿瘤：经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性实体瘤或复发或难治性非霍奇金淋巴瘤 (NHL)，在使用已知可带来临床益处的可用疗法治疗后疾病进展。

  1. 根据 RECIST 1.1 对晚期实体瘤具有可测量的疾病，包括但不限于鼻咽癌、去势抵抗性前列腺癌、胃癌、卵巢透明细胞癌、间皮瘤和肉瘤
  2. 根据 NHL 的非霍奇金淋巴瘤 Cheson 反应标准，患有可测量的疾病
• 对于患有 B 细胞淋巴瘤的受试者：已记录 EZH2 突变状态或愿意进行 EZH2 突变状态检测
• 对于患有肉瘤的受试者：首选患有上皮样肉瘤或具有异常 SMARCB1 状态确认证据的肉瘤患者
• 对于患有前列腺癌的受试者：患者必须有去势抵抗的证据（如证实升高的前列腺特异性抗原 (PSA)（根据前列腺癌工作组 [PCWG3] 标准）和去势血清睾酮水平（即 ≤ 50 纳克/分升))

• 足够的血液学功能定义为：

  1. 在研究药物首次给药后 7 天内，ANC ≥1.0 x 10˄9/L，不受生长因子支持的影响
  2. 研究药物首次给药后 7 天内血红蛋白≥9 g/dL，无需输血或生长因子支持
  3. 研究药物首次给药后 7 天内血小板计数 ≥ 75 x 10˄9/L，无需输血支持

• 足够的肝肾功能定义为：

  1. AST 和 ALT ≤ 3 x 正常上限 (ULN)（如果有肝转移，则≤ 5 x ULN）
  2. 使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min
  3. 总胆红素≤1.5 x ULN（除非考虑继发于吉尔伯特综合征和主要是间接胆红素血症）
• PT 和 aPTT ≤2 x ULN
• 肌钙蛋白 ≤ 2 x ULN
• 所有性别的 QTcF 间期≤470 毫秒（平均值（一式三份）n = 3），间隔 2-5 分钟测量
• 具有临床控制的神经系统症状的稳定脑转移

• 在整个治疗期间以及最后一次研究药物给药后至少三个月内，有生育潜力的男性和女性患者及其伴侣愿意通过真正的禁欲或使用研究者认为有效的方法使用避孕方法. 注：非生育潜力的女性参与者定义为：

  1. 手术无菌，
  2. 绝经后 12 个月，或
  3. 接受稳定剂量的口服、植入、透皮或注射避孕药至少 3 个月，最后一剂注射避孕药在 2 个月内（​​非手术绝经史必须通过已建立的实验室范围定义的促卵泡激素和促黄体激素水平来确认)
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书（同意书必须在任何特定研究程序之前由患者签署）
• 愿意并有能力遵守学习程序和后续检查

排除标准：

• 同时接受抗癌治疗（化学疗法、放射疗法、手术、免疫疗法、激素疗法、靶向疗法、生物疗法，甲状腺功能减退症的激素或雌激素替代疗法 (ERT)、抗雌激素类似物、抑制血清所需的激动剂除外睾酮水平）；或研究药物首次给药前 14 天内或分子半衰期 5 倍内的任何研究治疗
• 研究药物首次给药前 7 天内以抗肿瘤为目的的类固醇治疗
• 由于既往放疗、靶向治疗、免疫治疗或化疗药物导致的毒性持续未恢复至 < 2 级，脱发或白斑病除外
• 研究者认为存在可能影响 APG-5918 吸收的胃肠道疾病
• 排除使用治疗剂量的抗凝血剂和抗血小板药物；允许使用用于维持中央静脉导管通畅的低剂量抗凝药物
• 在研究药物首次给药前 7 天内接受过生物制剂（G-CSF、GM-CSF 或促红细胞生成素）
• 根据研究者的判断，未能从之前的外科手术中充分恢复。 在进入研究后 28 天内进行过大手术的患者，以及在进入研究后 14 天内进行过小手术的患者。

• 严重的心脏病定义为：

  1. 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心脏病，包括先前存在的不受控制的临床显着心律失常、充血性心力衰竭或心肌病
  2. 研究治疗开始前 ≤ 3 个月内发生不稳定型心绞痛、心肌梗塞或冠状动脉血运重建手术
  3. 超声心动图显示左心室射血分数 (LVEF) < 50%
  4. 高血压控制不佳，或抗高血压药物治疗依从性差的病史
• 由于肿瘤累及中枢神经系统 (CNS)，根据临床评估的症状性脑转移。 已接受治疗的 CNS 肿瘤患者无症状且停用类固醇（用于治疗 CNS 肿瘤）≤ 28 天的患者可入组。
• 有症状的活动性真菌、细菌和/或病毒感染。 患有控制良好的人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型或丙型肝炎的患者可以入组。
• 先前使用胚胎外胚层发育 (EED) 抑制剂治疗
• 与 QT 间期延长药物同时治疗
• 尖端扭转型室性心动过速的病史
• 已知或疑似对成分与 APG-5918 或其他 EED 抑制剂相似的药物/化合物过敏或过敏的患者
• 研究者认为任何其他条件或情况会使患者不适合参与研究
• 与本研究中治疗的疾病不同的其他恶性疾病，但以下情况除外： 进入研究前 3 年内治愈且无复发的恶性肿瘤；完全切除基底细胞和鳞状细胞皮肤癌；完全切除的任何类型的原位癌
• 既往接受过同种异体干细胞移植的非霍奇金淋巴瘤患者
• 研究者认为可能影响个人安全或损害研究结果评估的严重和/或不受控制的医疗状况
• 长期类固醇治疗，以下情况除外：每天 10 毫克泼尼松（或等效物）或更低剂量的类固醇，用于控制恶心、呕吐、活动性自身免疫性疾病和季节性过敏或预防肾上腺皮质功能不全注意：局部类固醇或吸入类固醇是允许
• 怀孕（通过人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 测试确认）或哺乳期妇女