Studie zur Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von APG-5918 bei fortgeschrittenen soliden Tumoren oder Lymphomen

Einschlusskriterien:

• Hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 bei Dosiseskalation oder 0 bis 2 bei Dosisexpansion
• Hat eine Lebenserwartung von >3 Monaten

• Hat eine Malignität: mit histologisch oder zytologisch bestätigten lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren oder rezidiviertem oder refraktärem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), die nach Behandlung mit verfügbaren Therapien, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen, eine Krankheitsprogression aufweisen.

  1. hat eine messbare Erkrankung basierend auf RECIST 1.1 für fortgeschrittene solide Tumore, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Nasopharynxkarzinom, kastrationsresistenten Prostatakrebs, Magenkrebs, klarzelliges Ovarialkarzinom, Mesotheliom und Sarkom
  2. hat eine messbare Erkrankung basierend auf den Cheson-Ansprechkriterien für Non-Hodgkin-Lymphom für NHL
• Für Patienten mit B-Zell-Lymphom: Hat einen dokumentierten EZH2-Mutationsstatus oder ist bereit, einen EZH2-Mutationsstatustest durchzuführen
• Patienten mit Sarkom: Patienten mit epitheloidem Sarkom oder Sarkom mit bestätigtem Nachweis eines abweichenden SMARCB1-Status werden bevorzugt
• Für Probanden mit Prostatakrebs: Die Patienten müssen nachweislich eine Kastrationsresistenz aufweisen (wie durch ein bestätigtes erhöhtes prostataspezifisches Antigen (PSA) (gemäß den Kriterien der Prostatakrebs-Arbeitsgruppe [PCWG3]) und Serum-Testosteron-Kastrationsspiegel (d. h. ≤ 50 ng/dl))

• Angemessene hämatologische Funktion definiert als:

  1. ANC ≥ 1,0 x 10˄9/L unabhängig von der Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis mit dem Studienmedikament
  2. Hämoglobin ≥9 g/dL ohne Transfusion oder Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
  3. Thrombozytenzahl ≥ 75 x 10˄9/L ohne Transfusionsunterstützung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments

• Angemessene Leber- und Nierenfunktion definiert als:

  1. AST und ALT ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (≤ 5 x ULN bei Lebermetastasen)
  2. Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel
  3. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer wenn es als sekundär zum Gilbert-Syndrom und primär indirekter Bilirubinämie angesehen wird)
• PT und aPTT ≤2 x ULN
• Troponin ≤ 2 x ULN
• QTcF-Intervall ≤ 470 ms für alle Geschlechter (Mittelwert (dreifach) n = 3), gemessen im Abstand von 2–5 Minuten
• Stabile Hirnmetastasen mit klinisch kontrollierten neurologischen Symptomen

• Bereitschaft zur Empfängnisverhütung durch entweder echte Abstinenz oder die Anwendung einer Methode, die vom Prüfarzt sowohl von männlichen als auch von weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter und ihren Partnern während des gesamten Behandlungszeitraums und für mindestens drei Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments als wirksam erachtet wird . Hinweis: Weibliche Teilnehmerinnen ohne gebärfähiges Potenzial sind definiert als:

  1. chirurgisch steril,
  2. postmenopausal für 12 Monate, oder
  3. Erhalt einer stabilen Dosis eines oralen, implantierten, transdermalen oder injizierbaren Kontrazeptivums für mindestens 3 Monate mit der letzten Dosis des injizierbaren Kontrazeptivums innerhalb von 2 Monaten (Die nicht-chirurgische Menopause-Anamnese muss durch Follikel-stimulierende Hormon- und Luteinisierungshormon-Spiegel, wie sie in etablierten Laborbereichen definiert sind, bestätigt werden )
• Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu unterzeichnen (die Einwilligungserklärung muss vom Patienten vor allen studienspezifischen Verfahren unterschrieben werden)
• Bereitschaft und Fähigkeit zur Einhaltung von Studienabläufen und Nachprüfungen

Ausschlusskriterien:

• Erhalten einer gleichzeitigen Krebstherapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, Immuntherapie, Hormontherapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, mit Ausnahme von Hormonen für Hypothyreose oder Östrogenersatztherapie (ERT), Antiöstrogenanaloga, Agonisten, die zur Unterdrückung des Serums erforderlich sind Testosteronspiegel); oder irgendeine Prüftherapie innerhalb von 14 Tagen oder 5-mal der Halbwertszeit des Moleküls vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Steroidtherapie zur antineoplastischen Absicht innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Fortdauer von Toxizitäten aufgrund vorheriger Strahlentherapie, zielgerichteter Therapie, Immuntherapie oder Chemotherapeutika, die sich nicht auf < Grad 2 erholen, außer Alopezie oder Leukodermie
• Hat Magen-Darm-Erkrankungen, die nach Meinung des Ermittlers die Absorption von APG-5918 beeinträchtigen könnten
• Die Anwendung therapeutischer Dosen von Antikoagulanzien ist zusammen mit Thrombozytenaggregationshemmern ausgeschlossen; niedrig dosierte gerinnungshemmende Medikamente, die verwendet werden, um die Durchgängigkeit eines zentralen intravenösen Katheters aufrechtzuerhalten, sind erlaubt
• Erhalten eines Biologikums (G-CSF, GM-CSF oder Erythropoietin) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Unzureichende Erholung, wie vom Prüfarzt beurteilt, von früheren chirurgischen Eingriffen. Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt einer größeren Operation unterzogen haben, und Patienten, die sich innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt einer kleineren Operation unterzogen haben.

• Schwere Herzerkrankungen, definiert als:

  1. Herzerkrankung der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV, einschließlich vorbestehender unkontrollierter klinisch signifikanter Arrhythmie, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Kardiomyopathie
  2. Instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder ein Koronarrevaskularisationsverfahren innerhalb von ≤ 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
  3. Echokardiographie mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
  4. schlecht kontrollierter Bluthochdruck oder schlechte Compliance mit blutdrucksenkenden Medikamenten in der Vorgeschichte
• Symptomatische Hirnmetastasen gemäß klinischer Bewertung aufgrund einer Tumorbeteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS). Patienten mit behandelten ZNS-Tumoren, die asymptomatisch sind und die Steroide (zur Behandlung von ZNS-Tumoren) für ≤ 28 Tage abgesetzt haben, können aufgenommen werden.
• Aktive symptomatische Pilz-, Bakterien- und/oder Virusinfektion. Patienten mit gut kontrolliertem humanem Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder C können aufgenommen werden.
• Vorbehandlung mit Inhibitoren der embryonalen Ektodermentwicklung (EED).
• Gleichzeitige Behandlung mit QT-Intervall-verlängernden Medikamenten
• Krankengeschichte von Torsades de Pointes
• Patienten mit bekannter oder vermuteter Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel/Verbindungen mit einer ähnlichen Zusammensetzung wie APG-5918 oder anderen EED-Inhibitoren
• Jede andere Bedingung oder dieser Umstand würde den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen
• Andere bösartige Erkrankungen als die in dieser Studie behandelten mit Ausnahme von: geheilter bösartiger Erkrankung ohne Rezidiv innerhalb von 3 Jahren vor Studieneintritt; vollständig resezierter Basalzell- und Plattenepithelkarzinom; vollständig reseziertes Carcinoma in situ jeglicher Art
• Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom, die zuvor eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben
• Schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Einzelnen beeinträchtigen oder die Bewertung des Studienergebnisses beeinträchtigen könnten
• Langzeittherapie mit Steroiden, mit Ausnahme der folgenden: 10 mg Prednison (oder Äquivalent) täglich oder niedrigere Dosen von Steroiden zur Kontrolle von Übelkeit, Erbrechen, aktiver Autoimmunerkrankung und saisonalen Allergien oder zur Vorbeugung einer Nebennierenrindeninsuffizienz. Hinweis: topische Steroide oder inhalative Steroide sind erlaubt
• Schwangere (bestätigt durch Tests auf humanes Choriongonadotropin (HCG)) oder stillende Frauen