FOLFIRINOX + NIS793 dans le cancer du pancréas

Critère d'intégration:

• Cohorte préliminaire de sécurité : adénocarcinome pancréatique métastatique confirmé histologiquement sans traitement préalable pour l'adénocarcinome pancréatique.
• Cohorte de phase 1B : la maladie localement avancée confirmée histologiquement (adénocarcinome pancréatique limite résécable ou localement avancé) ou le carcinome adénosquameux peu différencié comprend à la fois la maladie limite résécable ou localement avancée. Les patients atteints d'un adénocarcinome pancréatique localisé ne peuvent avoir reçu de traitement antérieur pour un adénocarcinome pancréatique limite résécable ou localement avancé
• Maladie borderline résécable : définie par le NCCN comme des tumeurs avec atteinte veineuse de la SMV/veine porte avec pilier tumoral démontré avec ou sans conflit et rétrécissement de la lumière, soit un thrombus tumoral, soit un enrobage, mais avec un vaisseau approprié proximal et distal par rapport à la zone d'implication du vaisseau , permettant une résection ou une reconstruction en toute sécurité ; emboîtement de l'artère gastro-duodénale jusqu'à l'artère hépatique avec soit un emboîtement segmentaire court, soit un aboutement direct de l'artère hépatique, sans extension à l'axe cœliaque ; ou le pilier tumoral du SMA ne doit pas dépasser plus de 180 degrés de la circonférence de la paroi du vaisseau.
• Adénocarcinome du pancréas localement avancé : Défini par le NCCN comme : Tumeurs de la tête qui ont plus de 180 degrés d'enrobage de l'AMS ou tout pilier cœliaque, SMV ou occlusion portale non reconstructible, ou invasion ou enrobage aortique. Tumeurs du corps avec SMA ou enveloppe cœliaque de plus de 180 degrés, SMV ou occlusion portale non reconstructible, ou invasion aortique. Tumeurs de la queue avec SMA ou enveloppe coeliaque de plus de 180 degrés. Quelle que soit leur localisation, toutes les tumeurs présentant des signes de métastases ganglionnaires en dehors du champ de résection sont considérées comme non résécables. Les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion mesurée dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm (≥ 2 cm) par poitrine x- rayon ou comme ≥10 mm (≥1 cm) avec tomodensitométrie, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique. Voir la section 12 (Mesure de l'effet) pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Âge ≥18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, voir Annexe A).

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  • Plaquettes ≥100 000/mcL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) si aucun stenting biliaire n'a été réalisé OU 2,0 x LSN si le patient est en état post-stenting biliaire ou deux valeurs de tendance à la baisse.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) Innocuité Run-in Metastatic Disease : < 5 x LSN institutionnelle. Maladie localement avancée : ≤ 3 × LSN institutionnelle
  • Créatinine ≤ LSN institutionnelle OU

  • Débit de filtration glomérulaire (DFG) non inférieur à 60 mL/min/1,73 m2

    • Clairance de la créatinine pour les hommes = (140 - âge [ans]) (poids corporel [kg]) / (72) (créatinine sérique [mg/dL])
    • Clairance de la créatinine pour les femmes = 0,85 x valeur masculine
• Les participants infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.
• Pour les participants présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
• Les participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les participants infectés par le VHC qui suivent actuellement un traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale du VHC indétectable.
• Les participants présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression. De plus, les participants présentant des métastases cérébrales nouvelles ou progressives (métastases cérébrales actives) ou une maladie leptoméningée sont éligibles si le médecin traitant détermine qu'un traitement immédiat spécifique au SNC n'est pas nécessaire et qu'il est peu probable qu'il soit nécessaire au cours du premier cycle de traitement.
• Les participants ayant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Les participants ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association.

Pour être éligibles à cet essai, les participants doivent être de classe. Pour être éligibles à la participation à l'étude, les participants doivent être de classe 2 B ou mieux.

• Les effets du traitement sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, toutes les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude et 9 mois après la fin de l'administration de mFOLFIRINOX ou de NIS793. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Phase préliminaire de sécurité des maladies métastatiques : toute chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique (« ciblée ») ou thérapie expérimentale antérieure pour l'adénocarcinome du pancréas.
• Cohorte de maladies localement avancées : Toute chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique ("ciblée") ou thérapie expérimentale antérieure pour le traitement de la tumeur pancréatique du patient.
• Chirurgie majeure, à l'exclusion de la laparoscopie, dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude, sans récupération complète
• Patients atteints d'un mésappariement déficient/microsatellite instable ou d'un cancer à charge de mutations tumorales élevée.
• Participation à toute étude de médicament expérimental dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Les participants qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles> Grade 1) à l'exception de l'alopécie.
• Les patients nécessitant l'utilisation de stéroïdes pour traiter des métastases cérébrales actives non contrôlées seront exclus de l'inscription à l'étude. Les patients traités par radiothérapie > 4 semaines auparavant avec une imagerie de suivi montrant le contrôle sont éligibles.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au NIS793, au 5-fluorouracile, à l'irinotécan et à l'oxaliplatine ne se prêtant pas au protocole institutionnel de désensibilisation par chimiothérapie.
• Coagulopathie non contrôlée existante et connue. Un traitement concomitant avec une dose complète de warfarine (coumadin) n'est PAS autorisé. Les patients peuvent recevoir de l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) (telle que l'énoxaparine et la daltéparine) et un anticoagulant oral direct (AOD) pour la prise en charge de la thrombose veineuse profonde (TVP).
• Antécédents de diathèse hémorragique ou événements hémorragiques majeurs récents (c.-à-d. événements hémorragiques de grade > 2 au cours du mois précédant le traitement).
• Utilisation concomitante de cimétidine, car elle peut diminuer la clairance du 5FU. Un autre anti-H2 ou inhibiteur de la pompe à protons peut être remplacé avant l'entrée dans l'étude.
• Patient présentant des arythmies ventriculaires cardiaques nécessitant un traitement antiarythmique ou un bloc cardiaque auriculo-ventriculaire (en raison de l'administration de 5FU)
• Participants atteints d'une maladie ou d'une infection intercurrente non contrôlée.
• Participants ayant des convulsions incontrôlées, des troubles du système nerveux central ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Noter:

Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés. Les vaccins COVID non vivants sont autorisés.

• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal.
• Patient ayant des antécédents connus de polymorphisme du gène UGT1A1, Patient ayant des antécédents connus de polymorphisme du gène UGT1A1.