FOLFIRINOX + NIS793 i bukspyttkjertelkreft

Inklusjonskriterier:

• Safety Run-in Cohort: Histologisk bekreftet metastatisk pankreasadenokarsinom uten forutgående behandling for pankreasadenokarsinom.
• Fase 1B-kohort: Histologisk bekreftet lokalt avansert sykdom (borderline resektabel eller lokalt avansert pankreas adenokarsinom) eller dårlig differensiert adenosquamous karsinom inkluderer både borderline resektabel eller lokalt avansert sykdom. Pasienter med lokalisert adenokarsinom i bukspyttkjertelen kan ikke ha mottatt noen tidligere behandling for borderline resektabelt eller lokalt avansert adenokarsinom i bukspyttkjertelen
• Borderline resektabel sykdom: Definert av NCCN som svulster med venøs involvering av SMV/portalvenen demonstrerte tumorabutment med eller uten impingement og innsnevring av lumen, enten tumortrombe eller innkapsling, men med passende kar proksimalt og distalt til området for karinvolvering , som tillater sikker reseksjon eller rekonstruksjon; gastroduodenal arterieinnkapsling opp til leverarterien med enten kort segmentinnkapsling eller direkte abutment av leverarterien, uten utvidelse til cøliakiaksen; eller tumorabutment av SMA som ikke skal overstige mer enn 180 grader av omkretsen av karveggen. Tumorer som involverer retroperitoneale strukturer som kan fjernes kirurgisk (dvs. nyre), vil også bli inkludert.
• Lokalt avansert bukspyttkjerteladenokarsinom: Definert av NCCN som: Tumorer i hodet som har større enn 180 grader av SMA-innkapsling eller en hvilken som helst cøliakiabutment, urekonstruerbar SMV eller portalokklusjon, eller aorta-invasjon eller -innkapsling. Svulster i kroppen med SMA eller cøliaki på mer enn 180 grader, urekonstruerbar SMV eller portalokklusjon, eller aortainvasjon. Svulster i halen med SMA eller cøliaki-innkapsling på mer enn 180 grader. Uavhengig av lokalisering anses alle svulster med tegn på nodal metastase utenfor reseksjonsfeltet som uoperable. Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som målt i minst én dimensjon (den lengste diameteren som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥20 mm (≥2 cm) ved bryst x- stråle eller som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse. Se avsnitt 12 (Måling av effekt) for evaluering av målbar sykdom.
• Alder ≥18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se vedlegg A).

• Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • Blodplater ≥100 000/mcL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 institusjonell øvre normalgrense (ULN) hvis det ikke er utført gallestenting ELLER 2,0 x ULN hvis pasienten har status etter gallestenting eller to nedadgående trendende verdier.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) Safety Run-in Metastatic Disease: < 5 x institusjonell ULN. Lokalt avansert sykdom: ≤3 × institusjonell ULN
  • Kreatinin ≤ institusjonell ULN ELLER

  • Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ikke lavere enn 60 ml/min/1,73 m2

    • Kreatininclearance for menn = (140 - alder [år]) (kroppsvekt [kg]) / (72) (serumkreatinin [mg/dL])
    • Kreatininclearance for kvinner = 0,85 x mannlig verdi
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte deltakere på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien.
• For deltakere med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
• Deltakere med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For deltakere med HCV-infeksjon som for øyeblikket er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.
• Deltakere med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert hvis oppfølgende hjerneavbildning etter sentralnervesystem (CNS)-rettet terapi ikke viser tegn på progresjon. I tillegg er deltakere med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sykdom kvalifisert dersom den behandlende legen fastslår at umiddelbar CNS-spesifikk behandling ikke er nødvendig og sannsynligvis ikke vil være nødvendig i løpet av den første syklusen av behandlingen.
• Deltakere med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.
• Deltakere med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification.

For å være kvalifisert for denne prøven, må deltakerne være klasse. For å være kvalifisert for studiedeltakelse må deltakerne være klasse 2 B eller bedre.

• Effekten av behandling på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må alle fertile pasienter godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart og for varigheten av studiedeltakelsen og 9 måneder etter fullført administrering av mFOLFIRINOX eller NIS793. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Sikkerhetsinnkjøring for metastatisk sykdom: Enhver tidligere kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk ('målrettet') terapi eller undersøkelsesterapi for adenokarsinom i bukspyttkjertelen.
• Lokalt avansert sykdomskohort: Enhver tidligere kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk ('målrettet') terapi eller undersøkelsesterapi for behandling av pasientens bukspyttkjertelsvulst.
• Større operasjon, unntatt laparoskopi, innen 4 uker etter oppstart av studiebehandling, uten fullstendig bedring
• Pasienter med mangelfull mismatch/mikrosatellittustabil eller høy tumormutasjonsbelastning belaster kreft.
• Deltakelse i en legemiddelstudie innen 4 uker før start av studiebehandling.
• Deltakere som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av alopecia.
• Pasienter som trenger bruk av steroider for å behandle aktive ukontrollerte hjernemetastaser vil bli ekskludert fra studieregistrering. Pasienter behandlet med stråling > 4 uker før med oppfølgingsbilder som viser kontroll er kvalifisert.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som NIS793, 5-fluorouracil, irinotecan og oxaliplatin som ikke er mottagelig for institusjonell kjemoterapi desensibiliseringsprotokoll.
• Kjent, eksisterende ukontrollert koagulopati. Samtidig behandling med full dose warfarin (kumadin) er IKKE tillatt. Pasienter kan få lavmolekylært heparin (LMWH) (som enoksaparin og dalteparin) og direkte oral antikoagulant (DOAC) for behandling av dyp venetrombose (DVT).
• Anamnese med blødende diatese eller nylige store blødningshendelser (dvs. Grad > 2 blødningshendelser i måneden før behandling).
• Samtidig bruk av cimetidin, da det kan redusere clearance av 5FU. En annen H2-blokker eller protonpumpehemmer kan erstattes før studiestart.
• Pasient med hjerteventrikulære arytmier som krever antiarytmisk behandling, eller atrioventrikulær hjerteblokk (på grunn av 5FU-administrasjon)
• Deltakere med ukontrollert sammenfallende sykdom eller infeksjon.
• Deltakere med ukontrollerte anfall, forstyrrelser i sentralnervesystemet eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi. Merk:

Sesonginfluensavaksiner til injeksjon er generelt inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt. Ikke-levende covid-vaksiner er tillatt.

• Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff.
• Pasient med kjent historie med UGT1A1-genpolymorfisme, Pasient med kjent historie med UGT1A1-genpolymorfisme.