FOLFIRINOX + NIS793 bij alvleesklierkanker

Inclusiecriteria:

• Safety Run-in Cohort: histologisch bevestigd gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom zonder voorafgaande therapie voor pancreasadenocarcinoom.
• Fase 1B-cohort: Histologisch bevestigde lokaal gevorderde ziekte (borderline reseceerbaar of lokaal gevorderd pancreasadenocarcinoom) of slecht gedifferentieerd adenosquameus carcinoom omvat zowel borderline reseceerbare als lokaal gevorderde ziekte. Patiënten met gelokaliseerd adenocarcinoom van de pancreas kunnen geen eerdere behandeling hebben gekregen voor borderline resectabel of lokaal gevorderd pancreasadenocarcinoom
• Borderline resectabele ziekte: Gedefinieerd door de NCCN als tumoren met veneuze betrokkenheid van de SMV/poortader aangetoonde tumorabutment met of zonder impingement en vernauwing van het lumen, hetzij tumortrombus of omhulling maar met geschikt bloedvat proximaal en distaal van het gebied van bloedvatbetrokkenheid , waardoor veilige resectie of reconstructie mogelijk is; omhulling van de gastroduodenale slagader tot aan de leverslagader met een omhulling van een kort segment of een direct abutment van de leverslagader, zonder verlenging naar de coeliakie-as; of tumorabutment van de SMA mag niet groter zijn dan 180 graden van de omtrek van de vaatwand. Tumoren waarbij retroperitoneale structuren betrokken zijn die chirurgisch kunnen worden verwijderd (d.w.z. nier), zullen ook worden opgenomen.
• Lokaal gevorderd adenocarcinoom van de pancreas: door de NCCN gedefinieerd als: Tumoren van het hoofd met een SMA-omhulling van meer dan 180 graden of een coeliakie-abutment, niet-reconstrueerbare SMV of portale occlusie, of aorta-invasie of -omhulling. Tumoren van het lichaam met SMA of coeliakie-omhulling van meer dan 180 graden, niet-reconstrueerbare SMV of portale occlusie of aorta-invasie. Tumoren van de staart met SMA of coeliakie van meer dan 180 graden. Ongeacht de locatie worden alle tumoren met bewijs van nodale metastase buiten het resectieveld als inoperabel beschouwd. Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die gemeten is in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥20 mm (≥2 cm) bij borstkas x- straal of als ≥10 mm (≥1 cm) met CT-scan, MRI of schuifmaten bij klinisch onderzoek. Zie paragraaf 12 (Meting van effect) voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Leeftijd ≥18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%, zie bijlage A).

• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 institutionele bovengrens van normaal (ULN) als er geen biliaire stent is uitgevoerd OF 2,0 x ULN als de patiënt status post biliaire stent heeft of twee neerwaartse trendwaarden.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) Veiligheid Run-in Gemetastaseerde ziekte: < 5 x institutionele ULN. Lokaal gevorderde ziekte: ≤3 × institutionele ULN
  • Creatinine ≤ institutionele ULN OR

  • Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) niet lager dan 60 ml/min/1,73 m2

    • Creatinineklaring voor mannen = (140 - leeftijd [jaar]) (lichaamsgewicht [kg]) / (72) (serumcreatinine [mg/dL])
    • Creatinineklaring voor vrouwen = 0,85 x mannelijke waarde
• Met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) geïnfecteerde deelnemers die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie krijgen met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie.
• Voor deelnemers met tekenen van chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie, moet de HBV-virale belasting niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Deelnemers met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.
• Deelnemers met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont. Bovendien komen deelnemers met nieuwe of progressieve hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) of leptomeningeale ziekte in aanmerking als de behandelend arts vaststelt dat onmiddellijke CZS-specifieke behandeling niet nodig is en waarschijnlijk niet nodig zal zijn tijdens de eerste behandelingscyclus.
• Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie.
• Deelnemers met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association.

Om in aanmerking te komen voor deze proef, moeten deelnemers klasse zijn. Om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek, moeten deelnemers klasse 2 B of hoger zijn.

• De effecten van de behandeling op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten alle patiënten in de vruchtbare leeftijd ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek en 9 maanden na voltooiing van de toediening van mFOLFIRINOX of NIS793. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Gemetastaseerde ziekteveiligheid Run-in: Elke eerdere chemotherapie, bestralingstherapie, immunotherapie, biologische ('gerichte') therapie of onderzoekstherapie voor pancreasadenocarcinoom.
• Lokaal gevorderde ziektecohort: Elke eerdere chemotherapie, bestralingstherapie, immunotherapie, biologische ('gerichte') therapie of onderzoekstherapie voor de behandeling van de alvleeskliertumor van de patiënt.
• Grote operatie, met uitzondering van laparoscopie, binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling, zonder volledig herstel
• Patiënten met deficiënte mismatch/microsatelliet onstabiele of hoge tumormutatielast kankers.
• Deelname aan een geneesmiddelonderzoek binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Deelnemers die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteiten > Graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia.
• Patiënten die steroïden nodig hebben om actieve ongecontroleerde hersenmetastasen te behandelen, worden uitgesloten van deelname aan de studie. Patiënten die > 4 weken eerder zijn bestraald met follow-up beeldvorming die controle laat zien, komen in aanmerking.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als NIS793, 5-fluorouracil, irinotecan en oxaliplatine die niet geschikt zijn voor het institutionele protocol voor desensibilisatie van chemotherapie.
• Bekende, bestaande ongecontroleerde coagulopathie. Gelijktijdige behandeling met volledige dosis warfarine (coumadin) is NIET toegestaan. Patiënten kunnen laagmoleculaire heparine (LMWH) (zoals enoxaparine en dalteparine) en directe orale anticoagulantia (DOAC) krijgen voor de behandeling van diepe veneuze trombose (DVT).
• Voorgeschiedenis van bloedingsdiathese of recente ernstige bloedingen (d.w.z. Graad > 2 bloedingen in de maand voorafgaand aan de behandeling).
• Gelijktijdig gebruik van cimetidine, omdat dit de klaring van 5FU kan verminderen. Een andere H2-blokker of protonpompremmer kan worden vervangen voordat het onderzoek begint.
• Patiënt met cardiale ventriculaire aritmieën die anti-aritmische therapie nodig hebben, of atrioventriculair hartblok (vanwege toediening van 5FU)
• Deelnemers met ongecontroleerde bijkomende ziekte of infectie.
• Deelnemers met ongecontroleerde aanvallen, stoornissen van het centrale zenuwstelsel of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. Opmerking:

Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan. COVID niet-levende vaccins zijn toegestaan.

• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam.
• Patiënt met bekende voorgeschiedenis van UGT1A1-genpolymorfisme, Patiënt met bekende voorgeschiedenis van UGT1A1-genpolymorfisme.