FOLFIRINOX + NIS793 i bugspytkirtelkræft

Inklusionskriterier:

• Safety Run-in Cohort: Histologisk bekræftet metastatisk pancreas adenocarcinom uden forudgående behandling for pancreas adenocarcinom.
• Fase 1B kohorte: Histologisk bekræftet lokalt fremskreden sygdom (borderline resektabel eller lokalt fremskreden pancreas adenocarcinom) eller dårligt differentieret adenosquamous carcinom omfatter både borderline resektabel eller lokalt fremskreden sygdom. Patienter med lokaliseret pancreas adenokarcinom kan ikke have modtaget nogen tidligere behandling for borderline resektabelt eller lokalt fremskreden pancreas adenokarcinom
• Borderline resektabel sygdom: Defineret af NCCN som tumorer med venøs involvering af SMV/portalvenen udviste tumorabutment med eller uden impingement og forsnævring af lumen, enten tumorthrombe eller indkapsling, men med passende kar proksimalt og distalt til området for karinvolvering , der muliggør sikker resektion eller rekonstruktion; gastroduodenal arterieindkapsling op til leverarterien med enten kort segmentindkapsling eller direkte abutment af leverarterien uden forlængelse til cøliakiaksen; eller tumorabutment af SMA, der ikke overstiger mere end 180 grader af karvæggens omkreds. Tumorer, der involverer retroperitoneale strukturer, der kan fjernes kirurgisk (dvs. nyre), vil også blive inkluderet.
• Lokalt avanceret pancreas-adenokarcinom: Defineret af NCCN som: Tumorer i hovedet, der har mere end 180 grader af SMA-indkapsling eller ethvert cøliaki-abutment, ikke-rekonstruerbar SMV eller portalokklusion eller aorta-invasion eller -indkapsling. Tumorer i kroppen med SMA eller cøliaki-indkapsling på mere end 180 grader, ikke-rekonstruerbar SMV eller portalokklusion eller aorta-invasion. Tumorer i halen med SMA eller cøliaki-indkapsling på mere end 180 grader. Uanset lokalitet anses alle tumorer med tegn på nodal metastase uden for resektionsfeltet for at være uoperable. Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der målt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥20 mm (≥2 cm) ved bryst x- stråle eller som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-scanning, MR eller skydelære ved klinisk undersøgelse. Se afsnit 12 (Måling af effekt) for vurdering af målbar sygdom.
• Alder ≥18 år.
• ECOG-ydeevnestatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se appendiks A).

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • Blodplader ≥100.000/mcL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 institutionel øvre normalgrænse (ULN), hvis der ikke er udført galdestenting ELLER 2,0 x ULN, hvis patienten har status efter galdestenting eller to nedadgående trendværdier.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) Safety Run-in metastatisk sygdom: < 5 x institutionel ULN. Lokalt fremskreden sygdom: ≤3 × institutionel ULN
  • Kreatinin ≤ institutionel ULN ELLER

  • Glomerulær filtrationshastighed (GFR) ikke lavere end 60 ml/min/1,73 m2

    • Kreatininclearance for mænd = (140 - alder [år]) (kropsvægt [kg]) / (72) (serumkreatinin [mg/dL])
    • Kreatininclearance for kvinder = 0,85 x mandlig værdi
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede deltagere i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg.
• For deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusbelastningen være uopdagelig ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
• Deltagere med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For deltagere med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
• Deltagere med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression. Derudover er deltagere med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sygdom kvalificerede, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig CNS-specifik behandling ikke er påkrævet og sandsynligvis ikke er nødvendig under den første behandlingscyklus.
• Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.
• Deltagere med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification.

For at være berettiget til dette forsøg skal deltagerne være klasse. For at være berettiget til studiedeltagelse skal deltagerne være klasse 2 B eller bedre.

• Effekten af ​​behandlingen på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal alle patienter i den fødedygtige alder acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart og i hele undersøgelsesdeltagelsens varighed og 9 måneder efter afsluttet administration af mFOLFIRINOX eller NIS793. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Sikkerhedsindløb af metastatisk sygdom: Enhver tidligere kemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk ('målrettet') terapi eller undersøgelsesterapi for bugspytkirtel-adenokarcinom.
• Lokalt avanceret sygdomskohorte: Enhver tidligere kemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk ('målrettet') terapi eller undersøgelsesterapi til behandling af patientens bugspytkirteltumor.
• Større operation, undtagen laparoskopi, inden for 4 uger efter påbegyndelse af studiebehandlingen, uden fuldstændig bedring
• Patienter med mangelfuld mismatch/mikrosatellit-ustabil eller høj tumormutation belaster cancer.
• Deltagelse i enhver afprøvende lægemiddelundersøgelse inden for 4 uger før starten af ​​studiebehandlingen.
• Deltagere, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > Grad 1) med undtagelse af alopeci.
• Patienter, der har behov for brug af steroider til behandling af aktive ukontrollerede hjernemetastaser, vil blive udelukket fra studieoptagelse. Patienter behandlet med stråling > 4 uger før med opfølgende billeddannelse, der viser kontrol, er kvalificerede.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som NIS793, 5-fluorouracil, irinotecan og oxaliplatin, der ikke er modtagelige for institutionel kemoterapi desensibiliseringsprotokol.
• Kendt, eksisterende ukontrolleret koagulopati. Samtidig behandling med fuld dosis warfarin (coumadin) er IKKE tilladt. Patienter kan få lavmolekylært heparin (LMWH) (såsom enoxaparin og dalteparin) og direkte oralt antikoagulant (DOAC) til behandling af dyb venøs trombose (DVT).
• Anamnese med blødende diatese eller nylige større blødningshændelser (dvs. Grad > 2 blødningshændelser i måneden før behandling).
• Samtidig brug af cimetidin, da det kan reducere clearance af 5FU. En anden H2-blokker eller protonpumpehæmmer kan erstattes før undersøgelsen starter.
• Patient med hjerteventrikulære arytmier, der kræver antiarytmisk behandling, eller atrioventrikulær hjerteblokade (på grund af 5FU administration)
• Deltagere med ukontrolleret interkurrent sygdom eller infektion.
• Deltagere med ukontrollerede anfald, forstyrrelser i centralnervesystemet eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk:

Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt. Ikke-levende COVID-vacciner er tilladt.

• Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof.
• Patient med kendt historie med UGT1A1-genpolymorfi, Patient med kendt historie med UGT1A1-genpolymorfi.