FOLFIRINOX + NIS793 em Câncer de Pâncreas

Critério de inclusão:

• Coorte Run-in de Segurança: Adenocarcinoma pancreático metastático confirmado histologicamente sem terapia prévia para adenocarcinoma pancreático.
• Coorte Fase 1B: doença localmente avançada histologicamente confirmada (adenocarcinoma pancreático limítrofe ressecável ou localmente avançado) ou carcinoma adenoescamoso pouco diferenciado inclui doença limítrofe ressecável ou localmente avançada. Pacientes com adenocarcinoma de pâncreas localizado não podem ter recebido nenhuma terapia prévia para adenocarcinoma de pâncreas ressecável limítrofe ou localmente avançado
• Doença limítrofe ressecável: Definida pelo NCCN como tumores com envolvimento venoso da SMV/veia porta demonstrado abutment tumoral com ou sem impacto e estreitamento do lúmen, seja trombo tumoral ou invólucro, mas com vaso adequado proximal e distal à área de envolvimento do vaso , permitindo ressecção ou reconstrução segura; encapsulamento da artéria gastroduodenal até a artéria hepática com encapsulamento de segmento curto ou abutment direto da artéria hepática, sem extensão para o eixo celíaco; ou abutment do tumor da SMA não deve exceder mais de 180 graus da circunferência da parede do vaso. Tumores envolvendo estruturas retroperitoneais que podem ser removidos cirurgicamente (ou seja, rim), também serão incluídos.
• Adenocarcinoma de pâncreas localmente avançado: Definido pelo NCCN como: Tumores da cabeça que têm mais de 180 graus de encaixe da SMA ou qualquer pilar celíaco, SMV não reconstruível ou oclusão do portal ou invasão ou encaixe da aorta. Tumores do corpo com SMA ou invólucro celíaco superior a 180 graus, SMV não reconstruível ou oclusão portal ou invasão aórtica. Tumores da cauda com SMA ou invólucro celíaco superior a 180 graus. Independentemente da localização, todos os tumores com evidência de metástase nodal fora do campo de ressecção são considerados irressecáveis. Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão medida em pelo menos uma dimensão (diâmetro mais longo a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm (≥2 cm) por tórax x- raio ou como ≥10 mm (≥1 cm) com tomografia computadorizada, ressonância magnética ou paquímetros por exame clínico. Consulte a Seção 12 (Medição do efeito) para a avaliação da doença mensurável.
• Idade ≥18 anos.
• Status de desempenho ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, consulte o Apêndice A).

• Os participantes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • Plaquetas ≥100.000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 limite superior institucional do normal (LSN) se nenhum stent biliar tiver sido feito OU 2,0 x LSN se o paciente estiver em estado pós stent biliar ou dois valores de tendência descendente.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) Segurança Run-in Doença Metastática: < 5 x LSN institucional. Doença localmente avançada: ≤3 × LSN institucional
  • Creatinina ≤ LSN institucional OU

  • Taxa de filtração glomerular (TFG) não inferior a 60 mL/min/1,73 m2

    • Depuração de creatinina para homens = (140 - idade [anos]) (peso corporal [kg]) / (72) (creatinina sérica [mg/dL])
    • Depuração de creatinina para mulheres = 0,85 x valor masculino
• Participantes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável em 6 meses são elegíveis para este estudo.
• Para participantes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
• Os participantes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para os participantes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.
• Os participantes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão. Além disso, os participantes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia.
• Os participantes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.
• Os participantes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association.

Para ser elegível para este julgamento, os participantes devem ser classe. Para ser elegível para participação no estudo, os participantes devem ser classe 2 B ou melhor.

• Os efeitos do tratamento no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, todas as pacientes com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e 9 meses após a conclusão da administração de mFOLFIRINOX ou NIS793. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Introdução de segurança de doença metastática: Qualquer quimioterapia anterior, radioterapia, imunoterapia, terapia biológica ('direcionada') ou terapia experimental para adenocarcinoma de pâncreas.
• Coorte de Doença Localmente Avançada: Qualquer quimioterapia anterior, radioterapia, imunoterapia, terapia biológica ('direcionada') ou terapia experimental para o tratamento do tumor pancreático do paciente.
• Cirurgia de grande porte, excluindo laparoscopia, dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo, sem recuperação completa
• Pacientes com incompatibilidade deficiente/microssatélites instáveis ​​ou cânceres com alta carga de mutação tumoral.
• Participação em qualquer estudo de medicamento experimental nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.
• Participantes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, apresentam toxicidade residual > Grau 1), com exceção de alopecia.
• Os pacientes que requerem o uso de esteróides para tratar metástases cerebrais ativas e descontroladas serão excluídos da inscrição no estudo. Os pacientes tratados com radiação > 4 semanas antes com imagens de acompanhamento mostrando controle são elegíveis.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a NIS793, 5-fluorouracil, irinotecano e oxaliplatina não passíveis de protocolo de dessensibilização quimioterápica institucional.
• Coagulopatia descontrolada conhecida e existente. O tratamento concomitante com dose completa de varfarina (coumadin) NÃO é permitido. Os pacientes podem receber heparina de baixo peso molecular (HBPM) (como enoxaparina e dalteparina) e anticoagulante oral direto (DOAC) para tratamento de trombose venosa profunda (TVP).
• Histórico de diátese hemorrágica ou eventos hemorrágicos graves recentes (ou seja, Grau > 2 eventos hemorrágicos no mês anterior ao tratamento).
• Uso concomitante de cimetidina, pois pode diminuir a depuração de 5FU. Outro bloqueador H2 ou inibidor da bomba de prótons pode ser substituído antes da entrada no estudo.
• Paciente com arritmias ventriculares cardíacas que requerem terapia antiarrítmica ou bloqueio atrioventricular (devido à administração de 5FU)
• Participantes com doença ou infecção intercorrente não controlada.
• Participantes com convulsões descontroladas, distúrbios do sistema nervoso central ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Observação:

As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas. Vacinas não vivas contra COVID são permitidas.

• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.
• Paciente com história conhecida de polimorfismo do gene UGT1A1, Paciente com história conhecida de polimorfismo do gene UGT1A1.