FOLFIRINOX + NIS793 u rakoviny slinivky břišní

Kritéria pro zařazení:

• Safety Run-in kohorta: Histologicky potvrzený metastatický adenokarcinom pankreatu bez předchozí terapie adenokarcinomu pankreatu.
• Fáze 1B kohorta: Histologicky potvrzené lokálně pokročilé onemocnění (hraničně resekabilní nebo lokálně pokročilý adenokarcinom pankreatu) nebo špatně diferencovaný adenoskvamózní karcinom zahrnuje jak hraničně resekabilní, tak lokálně pokročilé onemocnění. Pacienti s lokalizovaným adenokarcinomem slinivky břišní nemohli být dříve léčeni hraničně resekabilním nebo lokálně pokročilým adenokarcinomem slinivky břišní
• Hraniční resekabilní onemocnění: Definováno NCCN jako nádory s venózním postižením SMV/portální žíly prokázaným abutmentem tumoru s impingementem nebo bez něj a zúžením lumenu, buď tumorovým trombem nebo encasem, ale s vhodnou cévou proximálně a distálně od oblasti postižení cévy , umožňující bezpečnou resekci nebo rekonstrukci; obal gastroduodenální arterie až k a. hepatica buď s obalem krátkým segmentem nebo přímou abutmentem arteria hepatica, bez rozšíření k ose celiakie; nebo abutment tumoru SMA nepřesahující více než 180 stupňů obvodu stěny cévy. Nádory zahrnující retroperitoneální struktury, které lze chirurgicky odstranit (tj. ledviny), budou také zahrnuty.
• Lokálně pokročilý adenokarcinom pankreatu: Definován NCCN jako: Nádory hlavy, které mají více než 180 stupňů zapouzdření SMA nebo jakýkoli celiakální abutment, nerekonstruovatelnou SMV nebo portální okluzi nebo invazi nebo pouzdro aorty. Nádory těla se SMA nebo celiakálním obalem větším než 180 stupňů, nerekonstruovatelná SMV nebo portální okluze nebo invaze aorty. Nádory ocasu se SMA nebo celiakálním obalem větším než 180 stupňů. Bez ohledu na lokalizaci jsou všechny nádory se známkami uzlinových metastáz mimo resekční pole považovány za neresekovatelné. Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jedna léze, která se měří alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se zaznamená pro neuzlinové léze a krátká osa pro léze uzlin), jako ≥20 mm (≥2 cm) podle hrudníku x- paprsku nebo jako ≥10 mm (≥1 cm) pomocí CT skenu, MRI nebo posuvného měřítka při klinickém vyšetření. Viz část 12 (Měření účinku) pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Věk ≥18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, viz Příloha A).

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • Krevní destičky ≥100 000/mcl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 ústavní horní hranice normálu (ULN), pokud nebyl proveden žádný biliární stent NEBO 2,0 x ULN, pokud je pacient ve stavu po zavedení biliárního stentu nebo o dvě klesající hodnoty.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) Safety Run-in Metastatické onemocnění: < 5 x institucionální ULN. Lokálně pokročilé onemocnění: ≤3 × ústavní ULN
  • Kreatinin ≤ ústavní ULN OR

  • Rychlost glomerulární filtrace (GFR) ne nižší než 60 ml/min/1,73 m2

    • Clearance kreatininu u mužů = (140 – věk [roky]) (tělesná hmotnost [kg]) / (72) (sérový kreatinin [mg/dl])
    • Clearance kreatininu pro ženy = 0,85 x mužská hodnota
• Pro tuto studii jsou způsobilí účastníci infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců.
• U účastníků s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
• Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni. Účastníci s infekcí HCV, kteří jsou v současné době na léčbě, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Účastníci s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese. Kromě toho jsou způsobilí účastníci s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním, pokud ošetřující lékař rozhodne, že není nutná okamžitá specifická léčba CNS a je nepravděpodobné, že by byla nutná během prvního cyklu terapie.
• Do této studie jsou způsobilí účastníci s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu.
• Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association.

Aby byli účastníci způsobilí pro tuto zkoušku, musí být třída. Aby se mohli účastnit studie, musí být účastníci třídy 2 B nebo lepší.

• Účinky léčby na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí všechny pacientky ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a 9 měsíců po dokončení podávání mFOLFIRINOX nebo NIS793. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Začátek bezpečnosti metastatického onemocnění: Jakákoli předchozí chemoterapie, radiační terapie, imunoterapie, biologická („cílená“) terapie nebo hodnocená terapie adenokarcinomu pankreatu.
• Skupina lokálně pokročilého onemocnění: Jakákoli předchozí chemoterapie, radiační terapie, imunoterapie, biologická („cílená“) terapie nebo hodnocená terapie pro léčbu pacientova nádoru slinivky břišní.
• Velký chirurgický zákrok, s výjimkou laparoskopie, do 4 týdnů od zahájení studijní léčby, bez úplného uzdravení
• Pacienti s nedostatečným nesouladem/nestabilitou mikrosatelitů nebo rakovinou s vysokou zátěží nádorovými mutacemi.
• Účast na jakékoli výzkumné lékové studii během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
• Účastníci, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové terapie (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s výjimkou alopecie.
• Pacienti vyžadující použití steroidů k ​​léčbě aktivních nekontrolovaných mozkových metastáz budou ze zařazení do studie vyloučeni. Pacienti léčení ozařováním > 4 týdny před následným zobrazením ukazujícím kontrolu jsou způsobilí.
• Alergické reakce v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako NIS793, 5-fluorouracil, irinotekan a oxaliplatina, které nejsou přístupné institucionálnímu protokolu desenzibilizace chemoterapie.
• Známá, existující nekontrolovaná koagulopatie. Současná léčba plnou dávkou warfarinu (coumadin) NENÍ povolena. Pacienti mohou dostávat nízkomolekulární heparin (LMWH) (jako je enoxaparin a dalteparin) a přímý perorální antikoagulant (DOAC) k léčbě hluboké žilní trombózy (DVT).
• Krvácavá diatéza v anamnéze nebo nedávné závažné krvácivé příhody (tj. Krvácení stupně > 2 v měsíci před léčbou).
• Současné užívání cimetidinu, protože může snížit clearance 5FU. Před vstupem do studie může být nahrazen jiným H2-blokátorem nebo inhibitorem protonové pumpy.
• Pacient se srdečními komorovými arytmiemi vyžadujícími antiarytmickou léčbu nebo atrioventrikulární srdeční blokádou (v důsledku podávání 5FU)
• Účastníci s nekontrolovaným interkurentním onemocněním nebo infekcí.
• Účastníci s nekontrolovanými záchvaty, poruchami centrálního nervového systému nebo psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka:

Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny. Neživé vakcíny proti COVID jsou povoleny.

• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze.
• Pacient se známou historií polymorfismu genu UGT1A1, Pacient se známou historií polymorfismu genu UGT1A1.