FOLFIRINOX + NIS793 nel carcinoma pancreatico

Criterio di inclusione:

• Coorte run-in di sicurezza: adenocarcinoma pancreatico metastatico confermato istologicamente senza precedente terapia per adenocarcinoma pancreatico.
• Coorte di fase 1B: la malattia localmente avanzata istologicamente confermata (adenocarcinoma pancreatico borderline resecabile o localmente avanzato) o il carcinoma adenosquamoso scarsamente differenziato include sia la malattia borderline resecabile che quella localmente avanzata. I pazienti con adenocarcinoma pancreatico localizzato non possono aver ricevuto alcuna terapia precedente per adenocarcinoma pancreatico borderline resecabile o localmente avanzato
• Malattia resecabile borderline: definita dal NCCN come tumore con coinvolgimento venoso della SMV/vena porta, dimostrata abutment tumorale con o senza conflitto e restringimento del lume, sia trombo tumorale che rivestimento, ma con vaso adeguato prossimale e distale rispetto all'area di coinvolgimento del vaso , consentendo una resezione o ricostruzione sicura; rivestimento dell'arteria gastroduodenale fino all'arteria epatica con rivestimento a breve segmento o battuta diretta dell'arteria epatica, senza estensione all'asse celiaco; o pilastro tumorale della SMA non superiore a 180 gradi della circonferenza della parete del vaso. Saranno inclusi anche i tumori che coinvolgono strutture retroperitoneali che possono essere rimosse chirurgicamente (ad es. rene).
• Adenocarcinoma pancreatico localmente avanzato: definito dal NCCN come: tumori della testa che presentano un rivestimento SMA superiore a 180 gradi o qualsiasi moncone celiaco, SMV non ricostruibile o occlusione portale o invasione o rivestimento aortico. Tumori del corpo con SMA o rivestimento celiaco superiore a 180 gradi, SMV non ricostruibile o occlusione portale o invasione aortica. Tumori della coda con SMA o rivestimento celiaco maggiore di 180 gradi. Indipendentemente dalla localizzazione, tutti i tumori con evidenza di metastasi linfonodali al di fuori del campo di resezione sono considerati non resecabili. I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come ≥20 mm (≥2 cm) dal torace x- raggi o come ≥10 mm (≥1 cm) con TAC, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico. Vedere la Sezione 12 (Misurazione dell'effetto) per la valutazione della malattia misurabile.
• Età ≥18 anni.
• Performance status ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A).

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • Piastrine ≥100.000/mcL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 limite superiore della norma istituzionale (ULN) se non è stato eseguito stenting biliare OPPURE 2,0 x ULN se il paziente è in stato post stenting biliare o due valori di tendenza al ribasso.
  • Malattia metastatica run-in di sicurezza AST(SGOT)/ALT(SGPT): < 5 x ULN istituzionale. Malattia localmente avanzata: ≤3 × ULN istituzionale
  • Creatinina ≤ ULN istituzionale OR

  • Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) non inferiore a 60 ml/min/1,73 m2

    • Clearance della creatinina per i maschi = (140 - età [anni]) (peso corporeo [kg]) / (72) (creatinina sierica [mg/dL])
    • Clearance della creatinina per le femmine = 0,85 x valore maschile
• I partecipanti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono idonei per questo studio.
• Per i partecipanti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
• I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i partecipanti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
• I partecipanti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione. Inoltre, i partecipanti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono idonei se il medico curante determina che non è necessario un trattamento immediato specifico del SNC ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia.
• I partecipanti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
• I partecipanti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono sottoporsi a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association.

Per essere ammessi a questa prova, i partecipanti devono essere di classe. Per essere ammessi alla partecipazione allo studio, i partecipanti devono essere di classe 2 B o superiore.

• Gli effetti del trattamento sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, tutti i pazienti in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e 9 mesi dopo il completamento della somministrazione di mFOLFIRINOX o NIS793. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Run-in sulla sicurezza della malattia metastatica: qualsiasi precedente chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica ("mirata") o terapia sperimentale per l'adenocarcinoma del pancreas.
• Coorte di malattia localmente avanzata: qualsiasi precedente chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica ("mirata") o terapia sperimentale per il trattamento del tumore pancreatico del paziente.
• Chirurgia maggiore, esclusa laparoscopia, entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio, senza recupero completo
• Pazienti con tumori con deficit di mismatch/microsatellite instabile o ad alto carico di mutazioni tumorali.
• - Partecipazione a qualsiasi studio sui farmaci sperimentali entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• - Partecipanti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue> Grado 1) ad eccezione dell'alopecia.
• I pazienti che richiedono l'uso di steroidi per il trattamento di metastasi cerebrali attive non controllate saranno esclusi dall'arruolamento nello studio. Sono ammissibili i pazienti trattati con radiazioni > 4 settimane prima con imaging di follow-up che mostri il controllo.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a NIS793, 5-fluorouracile, irinotecan e oxaliplatino non suscettibili di protocollo di desensibilizzazione chemioterapico istituzionale.
• Coagulopatia incontrollata nota ed esistente. NON è consentito il trattamento concomitante con warfarin a dose piena (coumadin). I pazienti possono ricevere eparina a basso peso molecolare (LMWH) (come enoxaparina e dalteparina) e anticoagulanti orali diretti (DOAC) per la gestione della trombosi venosa profonda (TVP).
• Storia di diatesi emorragica o recenti eventi di sanguinamento maggiore (es. Grado > 2 eventi emorragici nel mese precedente al trattamento).
• Uso concomitante di cimetidina, poiché può ridurre la clearance del 5FU. Un altro bloccante H2 o inibitore della pompa protonica può essere sostituito prima dell'ingresso nello studio.
• Paziente con aritmie ventricolari cardiache che richiedono terapia antiaritmica o blocco cardiaco atrioventricolare (dovuto alla somministrazione di 5FU)
• - Partecipanti con malattia o infezione intercorrente incontrollata.
• - Partecipanti con convulsioni incontrollate, disturbi del sistema nervoso centrale o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota:

I vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini antinfluenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti. I vaccini COVID non vivi sono consentiti.

• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.
• Paziente con anamnesi nota di polimorfismo del gene UGT1A1, Paziente con anamnesi nota di polimorfismo del gene UGT1A1.