FOLFIRINOX + NIS793 bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Sicherheits-Run-in-Kohorte: Histologisch bestätigtes metastasiertes Adenokarzinom des Pankreas ohne vorherige Therapie des Adenokarzinoms des Pankreas.
• Phase-1B-Kohorte: Histologisch bestätigte lokal fortgeschrittene Erkrankung (grenzwertig resezierbares oder lokal fortgeschrittenes Adenokarzinom des Pankreas) oder schlecht differenziertes adenosquamöses Karzinom umfasst sowohl grenzwertig resezierbare als auch lokal fortgeschrittene Erkrankung. Patienten mit lokalisiertem Pankreas-Adenokarzinom dürfen keine vorherige Therapie für ein grenzwertig resezierbares oder lokal fortgeschrittenes Pankreas-Adenokarzinom erhalten haben
• Resektable Borderline-Erkrankung: Vom NCCN definiert als Tumore mit venöser Beteiligung der SMV/Pfortader, die eine Tumoranlagerung mit oder ohne Impingement und Verengung des Lumens aufweisen, entweder Tumorthrombus oder -umhüllung, aber mit geeigneten Gefäßen proximal und distal zum Bereich der Gefäßbeteiligung , was eine sichere Resektion oder Rekonstruktion ermöglicht; A. gastroduodenalis bis zur A. hepatica entweder mit Kurzsegmentumhüllung oder direkter Anlage der A. hepatica, ohne Verlängerung bis Zöliakie; oder Tumoranlagerung der SMA darf nicht mehr als 180 Grad des Umfangs der Gefäßwand überschreiten. Tumore mit retroperitonealen Strukturen, die chirurgisch entfernt werden können (z. B. Niere), werden ebenfalls eingeschlossen.
• Lokal fortgeschrittenes Pankreas-Adenokarzinom: Definiert vom NCCN als: Tumore des Kopfes mit mehr als 180 Grad SMA-Umhüllung oder Zöliakie-Abutment, nicht rekonstruierbarem SMV oder Portalverschluss oder Aorteninvasion oder -umhüllung. Tumore des Körpers mit SMA oder Zöliakie-Umhüllung von mehr als 180 Grad, nicht rekonstruierbarer SMV oder Portalverschluss oder Aorteninvasion. Tumore des Schwanzes mit SMA oder Zöliakie-Umhüllung von mehr als 180 Grad. Unabhängig von der Lokalisation gelten alle Tumoren mit Hinweis auf Lymphknotenmetastasen außerhalb des Resektionsfeldes als inoperabel. Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension gemessen wird (längster zu erfassender Durchmesser für Läsionen ohne Knoten und kurze Achse für Läsionen mit Knoten) als ≥ 20 mm (≥ 2 cm) von Brust x- ray oder als ≥ 10 mm (≥ 1 cm) mit CT-Scan, MRT oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung. Siehe Abschnitt 12 (Messung der Wirkung) für die Bewertung einer messbaren Erkrankung.
• Alter ≥18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 der institutionellen Obergrenze des Normalwertes (ULN), wenn kein Gallenstent eingesetzt wurde ODER 2,0 x ULN, wenn sich der Patient im Zustand nach einem Gallenstent befindet, oder zwei Werte mit fallender Tendenz.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) Sicherheit Einlaufende metastatische Erkrankung: < 5 x institutioneller ULN. Lokal fortgeschrittene Erkrankung: ≤3 × institutioneller ULN
  • Kreatinin ≤ institutioneller ULN ODER

  • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) nicht unter 60 ml/min/1,73 m2

    • Kreatinin-Clearance für Männer = (140 - Alter [Jahre]) (Körpergewicht [kg]) / (72) (Serum-Kreatinin [mg/dl])
    • Kreatinin-Clearance für Frauen = 0,85 x männlicher Wert
• Teilnehmer, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten erhalten, sind für diese Studie geeignet.
• Bei Teilnehmern mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion darf die HBV-Viruslast bei einer unterdrückenden Therapie, falls angezeigt, nicht nachweisbar sein.
• Teilnehmer mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Teilnehmer mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt. Darüber hinaus sind Teilnehmer mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealer Erkrankung förderfähig, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und während des ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird.
• Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet.
• Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association haben.

Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten die Teilnehmer der Klasse angehören. Um an der Studie teilnehmen zu können, müssen die Teilnehmer der Klasse 2 B oder besser angehören.

• Die Auswirkungen der Behandlung auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen alle Patientinnen im gebärfähigen Alter zustimmen, vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme sowie 9 Monate nach Abschluss der Verabreichung von mFOLFIRINOX oder NIS793 eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Sicherheits-Run-in für metastasierende Erkrankungen: Jede frühere Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische („gezielte“) Therapie oder Prüftherapie für Pankreas-Adenokarzinom.
• Kohorte mit lokal fortgeschrittener Erkrankung: Jede frühere Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische („gezielte“) Therapie oder Prüftherapie zur Behandlung des Pankreastumors des Patienten.
• Größere Operation, ohne Laparoskopie, innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung, ohne vollständige Genesung
• Patienten mit mangelhafter Fehlpaarung/Mikrosatelliteninstabilität oder Krebs mit hoher Tumormutationslast.
• Teilnahme an einer Arzneimittelstudie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Teilnehmer, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie.
• Patienten, die Steroide zur Behandlung aktiver unkontrollierter Hirnmetastasen benötigen, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Patienten, die > 4 Wochen zuvor mit Bestrahlung behandelt wurden und bei denen die Nachuntersuchung eine Kontrolle zeigt, sind teilnahmeberechtigt.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie NIS793, 5-Fluorouracil, Irinotecan und Oxaliplatin zurückzuführen sind, die für das institutionelle Chemotherapie-Desensibilisierungsprotokoll nicht zugänglich sind.
• Bekannte, bestehende unkontrollierte Gerinnungsstörung. Die gleichzeitige Behandlung mit Warfarin (Coumadin) in voller Dosis ist NICHT erlaubt. Patienten können niedermolekulares Heparin (LMWH) (wie Enoxaparin und Dalteparin) und direkte orale Antikoagulanzien (DOAC) zur Behandlung einer tiefen Venenthrombose (TVT) erhalten.
• Blutungsdiathese in der Vorgeschichte oder kürzlich aufgetretene größere Blutungsereignisse (d. h. Blutungsereignisse > 2. Grades im Monat vor der Behandlung).
• Gleichzeitige Anwendung von Cimetidin, da es die Clearance von 5FU verringern kann. Ein anderer H2-Blocker oder Protonenpumpenhemmer kann vor Studieneintritt ersetzt werden.
• Patient mit kardialen ventrikulären Arrhythmien, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern, oder atrioventrikulärer Herzblock (aufgrund der 5FU-Verabreichung)
• Teilnehmer mit unkontrollierter interkurrenter Krankheit oder Infektion.
• Teilnehmer mit unkontrollierten Anfällen, Erkrankungen des zentralen Nervensystems oder psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Notiz:

Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt. COVID-Lebendimpfstoffe sind erlaubt.

• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper.
• Patient mit bekannter UGT1A1-Genpolymorphie in der Vorgeschichte, Patient mit bekannter UGT1A1-Genpolymorphie in der Vorgeschichte.