Répertoire et propriétés des anticorps anti-médicaments impliqués dans l'hypersensibilité immédiate au bloc opératoire (MEDIREP)

La réaction d'hypersensibilité aiguë per-anesthésique (HSA-PA) est une réaction systémique survenant rapidement suite à l'injection d'un médicament pendant l'anesthésie (mortalité entre 3 et 9%). Les substances responsables de ces réactions en France sont le curare dans 60% des cas, suivi des antibiotiques. Le principal mécanisme mentionné est une réaction immunitaire d'hypersensibilité systémique immédiate médiée par des anticorps IgE (anaphylaxie).

Les agents bloquants neuromusculaires (NMBA ; curare) utilisés en clinique (par exemple, l'atracurium, le suxaméthonium, le rocuronium, le vécuronium) appartiennent à la famille des curares et bloquent le récepteur nicotinique de l'acétylcholine pour provoquer la relaxation musculaire. Ils partagent la présence de groupes ammonium quaternaire nécessaires à la liaison du récepteur de l'acétylcholine, et donc à leur activité biologique. Même si les NMBA sont des molécules relativement sûres, deux principaux types d'effets indésirables ont été signalés.

Les plus frappantes sont les réactions anti-médicament immédiates et sévères à la perfusion de NMBA avec 1/10 000 patients souffrant de réactions d'hypersensibilité sévères, c'est-à-dire d'anaphylaxie. L'anaphylaxie est classiquement considérée comme reposant sur des anticorps IgE dirigés contre le composé coupable et impliquant une libération massive d'histamine par les mastocytes et les basophiles, suite à l'agrégation induite par l'antigène des anticorps IgE spécifiques liés au récepteur IgE (FcεRI)1. Le diagnostic clinique de l'anaphylaxie au NMBA est basé sur ce paradigme IgE. Les cations d'ammonium quaternaire NMBA sont considérés comme leurs principaux épitopes allergènes2, même si les patients sont rarement hypersensibles à plusieurs NMBA, même des NMBA étroitement apparentés comme le rocuronium et le vécuronium qui dérivent l'un de l'autre, ce qui suggère que les anticorps peuvent se lier à des structures spécifiques au NMBA autres que les ammoniums quaternaires. Les anticorps peuvent même interagir avec le NMBA en tant qu'épitope « entier » en raison de la taille très réduite du NMBA ; Les NMBA varient en effet de 300 à 1 000 Da. Curieusement, 10 à 20 % des patients qui subissent une anaphylaxie induite par le NMBA ne présentent aucun signe biologique d'activation immunitaire dépendante des IgE, suggérant d'autres mécanismes potentiels. 4 Une voie d'anticorps IgG a récemment été décrite dans l'anaphylaxie humaine induite par le NMBA, entraînant la libération du facteur d'activation plaquettaire, l'activation des neutrophiles et des plaquettes, ce qui peut aggraver l'anaphylaxie en combinaison avec la voie IgE ou sous-tendre l'anaphylaxie en l'absence d'IgE spécifique.

L'autre effet indésirable le plus courant n'est pas de nature allergique et est dû à la présence prolongée de NMBA après une intervention chirurgicale, c'est-à-dire une "curarisation résiduelle". Cette complication très fréquente (jusqu'à 83 % des patients) entraîne des événements indésirables pulmonaires postopératoires, un dysfonctionnement pharyngé, une réintubation trachéale urgente et un séjour prolongé dans les unités de soins post-anesthésie qui entraînent une charge économique élevée13. La première option pour l'inversion du blocage neuromusculaire pharmacologique, la prostigmine (utilisée pour l'inversion de l'atracurium), est limitée aux situations où la moitié de l'inversion spontanée est efficace. Le second est une cyclodextrine synthétique, le sugammadex, qui capture le rocuronium ou le vécuronium in vivo dans les minutes qui suivent l'injection. Une inversion instantanée du blocus pourrait être nécessaire, comme dans les scénarios d'intubation difficiles, expliquant qu'il a été considéré comme économiquement avantageux d'administrer le sugammadex malgré un coût de 100 $/dose, entraînant une économie de 400 $ à 3 000 $ par patient.

Sur la base de résultats préliminaires solides, notre étude propose de caractériser les répertoires d'anticorps anti-médicaments chez les patients atteints de divers NMBA ou antibiotiques-anaphylaxies, de décrire les voies d'activation conduisant à l'anaphylaxie, de développer et de valider des molécules diagnostiques et thérapeutiques pour améliorer le dépistage des patients, les NMBA-anaphylaxie et inverser bloc neuromusculaire profond.