Репертуар и свойства антилекарственных антител, участвующих в развитии гиперчувствительности немедленного типа в операционной (MEDIREP)

Острая реакция гиперчувствительности перед анестезией (HSA-PA) представляет собой быстро развивающуюся системную реакцию после инъекции препарата во время анестезии (летальность от 3 до 9%). Веществами, ответственными за эти реакции во Франции, в 60% случаев являются кураре, за которыми следуют антибиотики. Основным упомянутым механизмом является немедленная системная иммунная реакция гиперчувствительности, опосредованная антителами IgE (анафилаксия).

Нервно-мышечные блокаторы (NMBA; кураре), используемые в клинике (например, атракурий, суксаметоний, рокуроний, векуроний), относятся к семейству кураре и блокируют никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, вызывая расслабление мышц. Они имеют общее присутствие четвертичных аммониевых групп, которые необходимы для связывания с ацетилхолиновым рецептором и, таким образом, для их биологической активности. Несмотря на то, что NMBA являются относительно безопасными молекулами, сообщалось о двух основных типах побочных реакций.

Наиболее яркими являются немедленные и тяжелые антилекарственные реакции при инфузии НМБА у 1/10 000 пациентов, страдающих тяжелыми реакциями гиперчувствительности, т.е. анафилаксией. Классически считается, что анафилаксия зависит от антител IgE против соединения-виновника и включает массивное высвобождение гистамина тучными клетками и базофилами после антиген-индуцированной агрегации специфических антител IgE, связанных с рецептором IgE (FcεRI)1. Клинический диагноз анафилаксии на НМБА основан на этой парадигме IgE. Катионы четвертичного аммония NMBA считаются их основными аллергенными эпитопами2, даже если пациенты редко проявляют гиперчувствительность к некоторым NMBA, даже близкородственным NMBA, таким как рокуроний и векуроний, которые происходят друг от друга, что позволяет предположить, что антитела могут связывать NMBA-специфические структуры, отличные от четвертичных аммонийных соединений. Антитела могут даже взаимодействовать с NMBA как с «цельным» эпитопом из-за очень уменьшенного размера NMBA; NMBA действительно варьируется от 300 до 1000 Да. Интересно, что у 10-20% пациентов с анафилаксией, вызванной NMBA, отсутствуют какие-либо биологические признаки IgE-зависимой иммунной активации, что указывает на другие потенциальные механизмы. 4 Путь антител IgG был недавно описан при NMBA-индуцированной анафилаксии человека, приводящей к высвобождению фактора активации тромбоцитов, активации нейтрофилов и тромбоцитов, что может усугубить анафилаксию в сочетании с путем IgE или лежать в основе анафилаксии в отсутствие специфического IgE.

Другая наиболее распространенная побочная реакция не является аллергической по своей природе и связана с длительным присутствием НМБА после операции, то есть «остаточной кураризацией». Это очень частое осложнение (до 83% больных) приводит к неблагоприятным послеоперационным легочным явлениям, дисфункции глотки, срочной реинтубации трахеи и длительному пребыванию в отделениях посленаркозной помощи, что приводит к высокой экономической нагрузке13. Первый вариант фармакологической отмены нервно-мышечной блокады, простигмин (используемый для отмены атракурия), ограничен ситуациями, когда эффективна половина спонтанного устранения. Второй — синтетический циклодекстрин, сугаммадекс, который захватывает рокуроний или векуроний in vivo в течение нескольких минут после инъекции. Мгновенная отмена блокады может быть необходима, как в сложных сценариях интубации, объясняя это тем, что было сочтено экономически выгодным введение сугаммадекса, несмотря на стоимость 100 долларов США за дозу, что приводит к экономии 400-3000 долларов США на пациента.

Основываясь на убедительных предварительных результатах, наше исследование предлагает охарактеризовать репертуар антилекарственных антител у пациентов с различными НМБА или антибиотико-анафилаксией, описать пути активации, ведущие к анафилаксии, разработать и утвердить диагностические и терапевтические молекулы для улучшения скрининга пациентов, НМБА-анафилаксии и обратного глубокая нервно-мышечная блокада.